SESSION 2 : CANCERS DU PANCRÉAS Traitement des formes métastatiques. Christelle de la Fouchardière (Centre Léon Bérard Lyon)

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1 SESSION 2 : CANCERS DU PANCRÉAS Traitement des formes métastatiques Christelle de la Fouchardière (Centre Léon Bérard Lyon) COURS INTENSIF de CANCÉROLOGIE DIGESTIVE Marseille 28 et 29 avril 2016

2 Conflits d intérêt Celgene (advisory board, congrès) Baxalta (advisory board)

3 Etat des lieux 4 ème cause de décès par cancer aux US En France, en 2012 : Incidence : nouveaux cas Mortalité : décès Vincent A, et al. Lancet Aug 13;378(9791): Globocan 2012 (IARC)

4 Rahib L et al.cancer Res Published Online First May 19, 2014

5 Objectifs de la prise en charge thérapeutique Prolonger la survie et le temps sans progression Préserver ou améliorer la qualité de vie Soulager les symptômes Moyens Chimiothérapie Soins de support Conroy T et al. Eur J Cancer Apr;57:10-22.

6 quels résultats avec la chimiothérapie? 11,1 8,5 5,65 6,4 2,5 BSC Glimelius 1996 Survies médianes (mois) GEM Burris 1997 GEM ERLOTINIB Moore 2007 FOLFIRINOX Conroy 2011 GEMBRAX Von Hoff 2013

7 2 options de chimiothérapie en 1 ère ligne Conroy et al. N Engl J Med 2011 Von Hoff et al. NEJM, 2013

8 2 options de chimiothérapie en 1 ère ligne Conroy et al. N Engl J Med 2011 Von Hoff et al. NEJM, 2013

9 J1 2 h 1 h 30 Folfirinox Bolus 5-FU 400 mg/m 2 Continuous 5-FU Oxaliplatin Leucovorin 85 mg/m mg/m mg/m 2 2 h Irinotecan 180 mg/m 2 46 h J1=J14 Pas d administration de GCSF recommandée en prophylaxie primaire (possible). Filgrastim en prophylaxie secondaire Conroy et al. N Engl J Med 2011

10 Gembrax Gemcitabine Abraxane J1, J8, J15 reprise à J mg/m mg/m 2 30 min min Pas d administration de GCSF en prophylaxie primaire Filgrastim initié en prophylaxie secondaire Von Hoff et al. NEJM, 2013

11 Caractéristiques des patients Etat général OMS 0 ou 1 OMS 2 Age 65 ans 75ans ACCORD 11 FOLFIRINOX MPACT GEMBRAX 99% 92% < 1% 7% (IK 70%) 48 (28%) 177 (41%) <1% 10% Carcinose péritonéale 65 (19.4%) 19 (4%) Stent biliaire 27 (15.8%) 80 (19%) Conroy et al. N Engl J Med 2011 Von Hoff et al. NEJM, 2013

12 Résultats-Efficacité FOLFIRINOX GEMBRAX Taux de réponse (selon investigateurs) 31.6% [ ] 29% (23% relecture) [25-34] Survie sans progression 6.4 mois 5.5 mois Survie globale 11.1 mois [ ] HR 0.57 [ ] 8.7 mois [ ] 0.72 [ ] Conroy et al. N Engl J Med 2011 Von Hoff et al. NEJM, 2013

13 Résultats-Tolérance FOLFIRINOX GEMBRAX Neutropénie 45.7% 35% Neutropénie Fébrile 5.4% 3% Thrombopénie 9.1% 13% Anémie 7.8% 13% Neuropathie 9% 17% Diarrhée 12.7% 6% Alopécie 32.5% 50% Conroy et al. N Engl J Med 2011 Von Hoff et al. NEJM, 2013

14 Résultats-Tolérance FOLFIRINOX GEMBRAX Utilisation de GCSF 42.5% 26% Conroy et al. N Engl J Med 2011 Von Hoff et al. NEJM, 2013

15 Résultats-Qualité de vie Allongement du temps jusqu à dégradation de la QDV Gourgou-Bourgade S, et al. J Clin Oncol Jan 1;31(1):23-9.

16 Etude MPACT/Analyse Q-TWIST (Quality-Adjusted Time Without Symptoms or Toxicities) Gain significatif en survie ajustée à la qualité de vie de l association Nab-paclitaxel + gemcitabine (comparée à la gemcitabine seule) Limitations Résultats-Qualité de vie Analyse rétrospective Imprécision sur la durée/sévérité des symptômes Reni M, et al. J Med Econ May;17(5):

17 Conroy et al. N Engl J Med 2011; Mahaseth H, Pancreas. 2013; Blazer M, Ann Surg Oncol. 2015; Nanda RH, J Surg Oncol. 2015; Ghorani E, Oncology. CANCER DU PANCREAS METASTATIQUE Schémas modifiés Bolus 5-FU 400 mg/m 2 FOLFIRINOX J1 2 h Continuous 5-FU Oxaliplatin Leucovorin 85 mg/m mg/m mg/m 2 2 h Irinotecan 180 mg/m 2 46 h 1 h 30 - Sans bolus de 5FU - 80% de dose dès C1 - Irinotecan 165 mg/m2, pas de 5FU b, pas de LV, GCSF - Irinotecan 135 mg/m2, pas de 5FUb, GCSF J1=J14 mfolfirinox

18 Schémas modifiés GEMBRAX Gemcitabine Abraxane J1, J8, J15 reprise à J mg/m mg/m 2 30 min min Gemcitabine Abraxane J1, J15 reprise à J28 * 1000 mg/m mg/m 2 mgembrax Von Hoff et al. NEJM, 2013 * Krishna K, et al: 2015 GI Cancers Symposium. Abstract 366

19 Déception 2016 MAESTRO (Phase III) ADK Pancréas LA ou M+ 18 ans ECOG PS 0 ou 1 Pas de chimio < 6 mois R N = 693 TH302 (340 mg/kg) + Gemcitabine (1000 mg/m 2 J1-8-15) N = 346 Placebo + Gemcitabine (1000 mg/m 2 J1-8-15) N = 347 TH302= Evofosfamide = prodrogue activée par l hypoxie (alkylant) Stratification : stade tumoral (LA/M+), ECOG (0/1), Région géographique Objectif principal : Survie sans progression (lecture centralisée/12 sem.) E Van Custem et al., ASCO GI 2016, Abs 193

20 Probabilité de Survie CANCER DU PANCREAS METASTATIQUE 1 0,8 0,6 0,4 Déception 2016 Survie globale médiane 8,7 mois (7,6-9,9) vs 7,6 mois (6,7-8,3) HR 0,84 (95% CI 0,71-1,01) p=0,059 Gemcitabine + Evofosfamide Gemcitabine + placebo 0,2 At risk Placebo/Gem Evo/Gem ,7 7,6 Temps (mois) E. Van Custem et al., ASCO GI 2016, Abs 193

21 Conclusion traitement 1 ère ligne PS 0-1 Gembrax* Folfirinox ** Essais thérapeutiques * Abraxane est actuellement pris en charge dans le cadre du GHS. Une procédure est en cours pour permettre l inscription sur la liste T2A. ** Age < 76 ans

22 Essais thérapeutiques en France (L1) 3 étude de phase II en cours PANOPTIMOX : essai de phase IIR GABRINOX : essai de phase I-II FIRGEMAX : essai de phase IIR

23 PANOPTIMOX Etude randomisée phase II évaluant l intérêt d une maintenance par LV5FU2 après induction par FOLFIRINOX et de FIRGEM Laetitia Dahan Pancréas M+ OMS 0-1 Âge < 76 ans Bili < 1.5 LSN Stratification - Prothèse biliaire - Age - Centre FOLFIRINOX - 8 cures - puis entretien LV5FU2 FIRGEM = alternance 2 mois de FOLFIRI 3 et 2 mois de Gemcitabine FOLFIRINOX jusqu'à progression Objectif principal pour la phase II: taux de contrôle à 6 mois > 40% Actuellement 185 patients inclus/279

24 GABRINOX Essai de phase I-II évaluant un traitement séquentiel par gemcitabine plus nab-paclitaxel (GemBrax) suivi par FOLFIRINOX Eric Assenat

25 PRODIGE 37 - FIRGEMAX Julien Taieb Pancréas M+ OMS 2 Âge < 76 ans Bili < 1.5 LSN Stratification - Centre - OMS : 0 vs 1 vs 2 - Site métastatique : 1 vs > 1 Alternance de 2 mois de GEMZAR- ABRAXANE avec 2 mois de FOLFIRI.3 (bras expérimental) FOLFIRI 3 : Irinotecan 90 mg/m² à J1 + acide folinique à J1 en perfusion de 2 heures, 5FU continu 2000 mg/m² pendant 46 heures. Irinotecan à 90 mg/m² (1h) à J3 à la fin de la perfusion de 5FU GEMZAR-ABRAXANE (bras de référence) Objectif principal = survie sans progression à 6 mois 124 patients à inclure

26 Conclusion traitement 1 ère ligne (suite) PS 2 Gembrax Gemcitabine Soins palliatifs exclusifs

27 Conclusion traitement 1 ère ligne Effets de la gemcitabine selon l état général Survie médiane 7.9 mois 4.8 mois 2.4 mois Kindler HL et al. J Clin Oncol 2010;28:

28 Quelle chimiothérapie en 2 ème ligne? 40 à 50% des patients inclus dans les essais thérapeutiques reçoivent une chimiothérapie de 2 ème ligne Peu d essais thérapeutiques 5FU+ GEMCITABINE+

29 Oxaliplatine en 2 ème ligne Etude de phase III CONKO-003 ADK Pancréas - M+ ou LA - progressifs sous Gemcitabine - IK>60% N=165 5FU/AF (FF) Oxaliplatine-5FU/AF (OFF) FF: 5FU 2000 mg/m²/24h, AF 200 mg/m² en 30 min J1/8/15/22 OFF: FF + Oxaliplatine 85 mg/m² J8/22 J1=J43 Survie globale Oettle H, et al. J Clin Oncol Aug 10;32(23):

30 Oxaliplatine en 2 ème ligne Per protocole FF OFF p n SSP (sem) ,012 Oettle H, et al. J Clin Oncol Aug 10;32(23): SG (sem) ,014 Pelzer et al., ASCO 2008, A 4508

31 Oxaliplatine en 2 ème ligne? PANCREOX = essai de phase III canadien Critère principal = PFS N=108 PFS Pas d amélioration de la PFS avec l ajout d oxaliplatine Gill S, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl. 5s). abstr Pelzer et al., ASCO 2008, A 4508

32 Irinotecan liposomal en 2 ème ligne Irinotecan liposomal = NAL-IRI (MM-398) Wang-Gillam A. Lancet Feb 6;387(10018):545-57

33 NAPOLI-1 : Irinotecan liposomal en 2 ème ligne Irinotecan liposomal = NAL-IRI (MM-398) N=417 pts Wang-Gillam A. Lancet Feb 6;387(10018):545-57

34 Caractéristiques des patients Combination therapy nal-iri + 5-FU/LV (n = 117) Combination therapy control 5-FU/LV (n = 119) Monotherapy nal-iri Monotherapy control 5-FU/LV (n = 151) (n = 149) Age médian (années) 63 (57 70) 62 (55 69) 65 (58 70) 63 (55 69) KPS, n (%) Chirurgie (Whipple) 30 (26%) 33 (28%) 47 (31%) 36 (24%) 2 chimio antérieures 40 (34%) 37 (31%) 48 (32%) 44 (30%) 5FU 50 (43%) 52 (44%) 70 (46%) 63 (42%) Irinotecan 12 (10%) 17 (14%) 17 (11%) 17 (11%) Wang-Gillam A. Lancet Feb 6;387(10018):

35 Wang-Gillam A. Lancet Feb 6;387(10018): Wang-Gillam A, et al. J Clin Oncol 2016;34(S4S):abstract 417 CANCER DU PANCREAS METASTATIQUE Allongement significatif de la survie globale avec Nal-Iri +LV-5FU Nal-Iri + LV-5FU LV-5FU Survie médiane (IC95%) 6.2 6,1 mois ( ) (4,8-8,9) 4.2 4,2 mois mois ( ) (3,3-5,3) Stratified HR 0.57 ( ) p= Unstratified HR ( ) P = SSP 3.1 vs 1.5 mois, p= RO 16% vs 1%, p<0.0001

36 Tolérance du Nal-IRI Wang-Gillam A. Lancet Feb 6;387(10018):

37 Perspectives 1. PEGPH20 : hyaluronidase recombinante humaine pégylée Surexpression de l acide hyaluronique (HA) pression interstitielle du stroma Rôle dans la chimiorésistance des ADK du pancréas? Etude de phase Ib : efficacité de PEGPH20 + Gemcitabine chez les HA high vs HA low S.R. Hingorani et al., ASCO 2015, A 4006

38 Perspectives PEGPH20 : étude de phase III HALO (NCT ) Ouverture des centres français courant 2016 N=420 pts ADK pancréas M+ Taux élevé d expression de HA Chimio<6 mois 2/1 GEMZAR ABRAXANE + PEGH20 GEMZAR ABRAXANE + placebo Nécessité d une anticoagulation associée ( risque TVP)

39 Perspectives 2. NAL-IRI en 1 ère ligne (PhIIR) Ouverture des centres français courant 2016 nal-iri + 5-FU/LV + oxaliplatine nal-iri + 5-FU/LV nab-paclitaxel + gemcitabine Objectif phase II = PFS à 6 mois

40 Perspectives 3. GVAX + CRS-207 vs GVAX GVAX = vaccin composé de cellules tumorales irradiées, traitées par cyclophosphamide CRS-207 = Listeria monocytogenes atténuée

41 Perspectives Patients prétraités 97% au moins 1 ligne de chimiothérapie 51% : 2 lignes Amélioration significative de la survie globale et de la survie sans progression Tolérance : fièvre, asthénie, perturbations bilan hépatique, lymphopénie

42 Perspectives 4. Ruxolitinib : Etude RECAP Inhibiteur de JAK1/2 Etude de phase IIR (obj. p al = survie) capecitabine ± ruxolitinib N = 127 pts Progression après GEM Analyse ITT : HR = 0.79, P= 0.25 NS Mais dans sous-groupe CRP > 13 mg/l HR= 0,47 [ ]; P=0.011 Survie à 6 mois : 42% vs 11% Hurwitz HI, et al. J Clin Oncol Dec 1;33(34): Cancer Discov Dec;5(12):1231.

43 CONCLUSION Plusieurs options de chimiothérapie de 1ère ligne Le choix est basé sur : L âge L état général La préférence du patient Le profil de toxicité Les possibilités de prescription En 2 ème ligne, intérêt de l irinotecan liposomal en combinaison au 5FU Des traitements innovants sont disponibles dans les essais cliniques.

44 CONCLUSION Quelle(s) stratégie(s) en 2016? Essais thérapeutiques GEMZAR ABRAXANE L1 FOLFIRINOX 5FU/LV Nal-Iri L2 GEMZAR 5FU-OXALIPLATINE L3 5FU/LV Nal-Iri Oettle H, Lehmann T. Gemcitabine-resistant pancreatic cancer: a second-line option. Lancet Feb 6;387(10018):507-8.

45 MERCI DE VOTRE ATTENTION