Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur les génériques!

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1 Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur les génériques! FMC des médecins généralistes Le 30 janvier 2014 Docteur Pascale Lainé-Cessac CRPV Angers Définition d'un générique "Un médicament générique est un médicament qui présente la même composition qualitative et quantitative en substances actives, la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec la substance de référence (princeps) est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées" Même composition en substance active les différents sels, esters, isomères, mélanges d'isomères d'une substance active sont considérés comme une même substance active sauf s'il présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l'efficacité (directive européenne 2004/27) Même forme pharmaceutique Les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique En pratique, cela signifie Que le princeps doit exister Qu'il a obtenu une AMM sur un dossier complet (pharmaceutique, toxicologique et clinique) et qu'il est commercialisé en France ou en UE depuis au moins 10 ans Que son brevet est tombé dans le domaine public En pratique, cela signifie Que la spécialité générique obtient une AMM avec une démarche simplifiée comprenant : Dossier chimique et pharmaceutique (qualité de la fabrication) Études de bioéquivalence avec la spécialité de référence Que son prix est réduit par rapport à la spécialité de référence 1

2 Types de génériques Groupe générique Types de générique Strictement identique (même laboratoire) Copie conforme Essentiellement similaires Apparentés aux essentiellement similaires même substance active mêmes excipients même forme galénique La spécialité de référence et les spécialités qui en sont génériques constituent un groupe générique Les groupes génériques et les spécialités qui les composent sont inscrits au répertoire des génériques qui précise pour chaque spécialité le dosage, la forme pharmaceutique ainsi que les EEN Les équivalents thérapeutiques ne sont pas des génériques Excipients à effet notoire (EEN) Excipients dont la présence peut être à l'origine d'effets indésirables chez certains patients et donc nécessiter des précautions d'emploi La liste des EEN est disponible avec le répertoire des génériques de l'ansm et précise la nature des effets La substitution Le droit de substitution d'un pharmacien ne peut s'exercer que dans le cadre d'un groupe générique Il est possible pour un pharmacien de substituer un princeps par un générique ou un générique par un autre générique du même groupe si le médecin n'a pas précisé "non substituable" Les EEN sont à prendre à compte par lors de la substitution Princeps sans EEN générique sans EEN Princeps avec EEN générique avec le même EEN ou sans EEN Il ne lui est pas possible de substituer un médicament de référence par un simple équivalent thérapeutique non bioéquivalent Bioéquivalence : définition La bioéquivalence correspond à l'équivalence des biodisponibilités des produits comparés La biodisponibilité est la mesure de la vitesse et de l'intensité de l'absorption par l'organisme de la substance active ou de sa fraction thérapeutique à partir d'une forme pharmaceutique. Les paramètres mesurés sont la Cmax, la surface sous la courbe (SSC) Bioéquivalence en pratique Études randomisées menées selon un plan croisé à 2 séquences séparées d'une période de wash out Portant sur des groupes homogènes de sujets en bonne santé, volontaires, jeunes (18 à 55 ans), ne prenant aucun médicament, de taille et de poids normaux, non fumeurs (maîtrise de la variabilité interindividuelle) Au minimum 12 sujets par étude 2

3 Bioéquivalence : analyse des résultats Deux médicaments sont bioéquivalents si les bornes [min,max] de l'intervalle de confiance à 90% (IC90) du ratio, générique versus princeps, de la moyenne géométrique de la SSC et du Cmax sont incluses dans l'intervalle [0,8-1,25] Les bornes s'appliquent à l'ic90 du ratio et non directement au ratio des moyennes! Bioéquivalence : analyse des résultats (suite) La variabilité admise entre les biodisponibilités d'un princeps et d'un générique est voisine de celle observée entre deux lots différents d'un même princeps L'agence de santé du canada recommande que les bornes de l'ic90 soient resserrées [0,9-1,11] pour un médicament à marge thérapeutique étroite mais il n'y a pas de consensus international sur le sujet Il n'y a pas non plus de consensus entre UE et USA sur la définition des médicaments à marge thérapeutique étroite Pour la FDA : médicaments qui font l'objet d'un suivi des concentrations thérapeutiques ou d'un paramètre pharmacodynamique Pour l'ema : discussion au cas par cas Les concentrations plasmatiques d'un générique bioéquivalent ne diffèrent pas plus de 5 à 7% de celles obtenues avec le princeps Les problèmes De nombreuses publications (case reports) font état de problèmes reliés à la substitution d'un princeps par un générique : Inefficacité plus souvent que surdosage et principalement pour les médicaments à index thérapeutique étroit Effets indésirables induits par des EEN Erreurs médicamenteuses Peu de cas sont rapportés à la PV française Les problèmes Certaines publications ne rapportent pas de faits objectifs mais plutôt des opinions subjectives négatives sur les génériques contribuant à amplifier une rumeur de moindre qualité des génériques (lobbying des laboratoires des princeps) D'autres, au contraire, montrent selon des méthodologies reconnues qu'il n'y a pas de différence significative d'efficacité ou de tolérance entre princeps et générique KESSELHEIM AS & al. Clinical equivalence of generic and brandname drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;300(21): Les problèmes médiatisés Génériques d'antiépileptiques Génériques de lévothyroxine Génériques de clopidogrel Génériques d'antiépileptiques (1) En 2007, les neurologues rapportent des cas de récidive de crises convulsives lors de la substitution par un générique L'ANSM diligente une enquête de PV dont les résultats ne permettent pas d'objectiver de façon formelle le rôle des génériques mais soulèvent le rôle anxiogène pour les patients de la substitution. Limites de l'enquête : Peu de cas correctement rapportés (notamment date de la substitution, nature du générique, évolution à distance du retour au princeps ) Peu de preuves objectivant la réalité d'un sous dosage ou d'un surdosage médicamenteux (dosage des concentrations plasmatiques du médicament) 3

4 Génériques d'antiépileptiques (2) GAGNE JJ & al. Refilling and switching of antiepileptic drugs and seizure-related events. Clin Pharmacol Ther 2010,88: Pour les patients épileptiques, la période qui suit le réapprovisionnement en traitement antiépileptique (princeps ou générique) est une période ou le risque de récidive convulsive est multiplié par 2 à 3 (OR : 2,31 IC95 : 1,56-3,44) Défaut d'observance pendant la période de réapprovisionnement? Plus récemment En 2010, le problème du générique de lévothyroxine est soulevé après la survenue de cas objectivés de déséquilibre de la fonction thyroïdienne après la substitution par le générique Vérification des études de bioéquivalence (conforme et en plus dans les limites [0, ]) Lettre d'information de l'afssaps Recommandations sur la substitution des spécialités à base de lévothyroxine sodique - Lettre aux professionnels de santé (25/05/2010) Les "limites" des génériques Dues aux médicaments Bioéquivalence démontrée entre génériques d'un même princeps Évaluée sur des populations de sujets volontaires jeunes et sains après le plus souvent une dose unique Extrapolée à des sujets âgés, malades, polymédiqués Ne montre pas l'équivalence des concentrations au niveau de la cible du médicament et ne montre pas l'équivalence de l'effet Qualité des matières premières et de la fabrication Ce problème existe aussi pour les princeps Excipients qui peuvent expliquer certains effets indésirables L'idéal serait de pouvoir choisir d'utiliser la copie strictement identique au princeps provenant de la même chaîne de fabrication, mais Nécessité d'une information transparente des médecins sur les génériques! La qualité des génériques est contrôlée par l'ansm La qualité des génériques est contrôlée par l'ansm 4

5 Les "limites" des génériques Dues aux patients Effet placebo/effet nocebo Variabilité cinétique inter- et intra-individuelle Erreurs et défauts d'observance favorisés par les substitutions successives par des génériques différents Prise simultanée du générique et du princeps Arrêt du générique par le patient lui-même sans en parler à son MT Confusion entre médicaments génériques d'un même fabricant du fait d'un packaging similaire Nécessité d'une information des patients par le médecin et le pharmacien! Quelques recommandations Prescription d'un générique ou substitution par un générique sans risque Pour un traitement aigu de courte durée Pour un traitement chronique à marge thérapeutique large mais Pour un traitement chronique à marge thérapeutique étroite Garder toujours le même générique est ce possible? Éviter la substitution chez les patients bien équilibrés Conclusion A part le générique fabriqué par le laboratoire du princeps, les médicaments génériques ne sont pas strictement identiques au princeps En France les matières premières et la fabrication des génériques sont soumis aux mêmes critères de qualité que celles des princeps et sont contrôlées régulièrement par l'ansm Cette absence d'identité stricte peut être à l'origine de rares effets indésirables et plus souvent à l'origine d'erreurs médicamenteuses (confusion médicamenteuse, défaut d'observance ) pourvoyeuses elles aussi d'effets indésirables pour le patient 5