Biologie du Cancer. Mathieu Gautier

Transcription

1 Biologie du Cancer Mathieu Gautier

2 Introduction Mise en évidence de mécanismes généraux Compréhension fonctionnement cancers concevoir stratégies thérapeutiques + efficaces Grands mécanismes du cancer proposés par Douglas Hanahan et Robert Weinberg (Cell 2000 et 2011) Mécanismes à l échelle de la cellule débutés par l oncogenèse

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4 Hallmarks of Cancer: The Next Generation Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg

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6 Organisation des tissus Organes constitués de feuillets superposés ayant une morphologie propre = tissus

7 Formation tissus par divisions cellulaires = prolifération cellulaire. Croissance cellulaire puis division en deux cellules filles Masse organisée de cellules = tissu

8 Exemples des tissus épithéliaux et mésenchymateux Épithélium assure la fonction de l organe (exemple: épithélium intestinal permet l absorption des nutriments). Mésenchyme = tissu de maintien et de nutrition (contient les vaisseaux sanguins). Épithélium et mésenchyme séparés par la membrane basale (fine couche de protéines). A l extérieur des cellules: matrice extracellulaire = réseau de protéines fibreuses (ex. collagène) cohésion et élasticité du tissu.

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10 Le cancer Le cancer touche tous les tissus de l organisme. Nombreuses cellules ayant débuté l oncogenèse peu voire très peu des petites tumeurs n atteindront le stade cancéreux. Il existe 4 types de cancers: Les carcinomes ( cellules épithéliales 80% des cancers) Les sarcomes ( cellules mésenchymateuses, musculaires ou osseuses) Les cancers hématopoïétiques ( cellules sanguines) Les cancers neuroectodermiques ( cellules nerveuses)

11 3 stades précancéreux: tumeurs bénignes. 2 stades cancéreux: tumeurs malignes. Oncogenèse initiée quand 1 cellule normale subit 1 ou plusieurs mutations par un agent carcinogène transformation. Prolifération anarchique: apparition d un tissu ayant un nombre anormalement élevé de cellules de morphologie normale = Hyperplasie. Si les cellules transformées progressent dans l oncogenèse, alors la tumeur forme une dysplasie.

12 Perte de certaines caractéristiques cellulaires Morphologie modifiée Dédifférenciation cellulaire (perte partielle ou totale de leur(s) fonction(s) Prolifération accrue

13 Dernier stade précancéreux pour les tumeurs appelées polypes ou adénomes, ou carcinomes in situ. Tumeurs de tailles importantes ablation clinique préventive possible (ablation prophylactique). Risque élevé de dériver vers un cancer. Limites de la tumeur confinée à l épithélium. Membrane basale préservée.

14 Rupture de la membrane basale carcinome invasif. Carcinome invasif = 1 er stade cancéreux tumeur maligne. Envahissement du mésenchyme par les cellules cancéreuses. Proximité des vaisseaux sanguins et lymphatiques. 2 ème stade cancéreux = cancer métastatique. Survie des cellules cancéreuses dans la circulation. Formation de tumeurs secondaires à distance = métastases.

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16 La cascade métastatique Dans les carcinomes: Transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) 1 ère étape Samatov et al., Mol. Cancer 2013

17 EMT: perte des propriétés épithéliales et acquisition de caractéristiques mésenchymateuses. Perte des adhérences cellule-cellule Perte de la polarité apicale-basale Les cellules migrent comme des cellules mésenchymateuses Mécanisme qui se produit normalement au cours de la gastrulation. A partir des cellules du feuillet épithélial de l ectoderme Formation du mésoderme Cellules migrantes = cellules mésenchymateuses

18 Modifications moléculaires et biochimiques: Activation de facteurs de transcription Expression de protéines de surface Expression et réorganisation des protéines du cytosquelette Expression de microarns Sécrétions de métalloprotéases Adhérence cellulaire Mobilité cellulaire (migration + invasion) Résistance à l apoptose Production constituants matrice extracellulaire (MEC)

19 L EMT se termine par son processus inverse: Transition mésenchymalépithélial (MET). Au cours de l invasion cancéreuse, l étape MET est retardée voire absente. EMT accompagnée de changements dans l expression des facteurs de transcription: SNAIL TWIST ZEBs Expressions E-cadhérine, ZO1, claudine et occludine (jonctions serrées) Expressions N-cadhérine, composants MEC (fibronectine, collagène), MMPs

20 Samatov et al., Mol. Cancer 2013

21 Expression canaux ioniques régulée par facteurs de transcription. Exemple: expression aberrante forme néonatale (épissage alternatif) canal nna V 1.5 corrélée migration et invasion dans cancer du sein métastatique. Mustapha Djamgoz Imperial College London Sébastien Roger Université François Rabelais Tours

22 EMT oncogénique phénotype métastatique caractéristiques épithéliales et mésenchymateuses. 1. Perte d inhibition de contact et détachement cellulaire: les cellules ne peuvent plus s organiser en tissu. 2. Invasion cellulaire: dégradation de la MEC (sécrétion MMPs) + interaction cellule-substrat migration directionnelle. 3. Entrée dans le réseau vasculaire ou lymphatique (intravasation). 4. Survie dans la circulation (faible %) + adhésion sur endothélium distant. 5. Extravasation et invasion du tissu: formation métastase = tumeur secondaire.

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24 Stock and Schwab, BBA 2015

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27 Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur Au cours de l oncogenèse, les cellules acquièrent de nouvelles propriétés (prolifération, invasion accrues). Mutations génétiques sur 2 types de gènes: Les oncogènes ( stimulent progression tumorale) Les gènes suppresseurs de tumeur (freinent ou stoppent la progression tumorale) Mutations activatrices d oncogènes ou inactivatrices de gènes suppresseurs de tumeur.

28 Progression tumorale dépendante de 2 types d agents cancérigènes: les initiateurs et les promoteurs de tumeurs. Les initiateurs de tumeurs provoquent des mutations génétiques: activation d oncogènes ou inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs. Initiation de l oncogenèse et progression par nouvelles mutations. Exemples: chimiques (benzopyrène dans fumée cigarette), physiques (radiations ionisantes), biologiques (espèces oxygénées réactives produites lors d un stress oxydatif).

29 Les promoteurs tumoraux accélèrent la progression tumorale. Pas nécessairement de mutations sur l ADN. Stimulation des caractères tumoraux (prolifération) ou cancéreux (invasion, migration). Pas d effet sur l initiation tumorale. Exemples: hormones sexuelles (œstrogènes), inflammation chronique. Un agent à la fois initiateur et promoteur de tumeurs est un cancérigène complet (ex. Benzopyrène)

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31 Sélection clonale et progression tumorale Cellule transformée prolifère cellules filles identiques entre elles population monoclonale. Certaines cellules peuvent subir de nouvelles mutations nouvelles populations monoclonales. Les populations ayant subi le + de mutations sont avantagées par rapport aux autres = sélection clonale. Sélection clonale fondamentale pour la progression tumorale.

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33 Entre chaque mutation: temps de latence qui peut être de plusieurs années. Généralement, plusieurs décennies entre la mutation initiatrice de l oncogenèse et le cancer. Cancer = maladie de la personne âgée.

34 Modèle de transformation cancéreuse mammaire 34

35 Propriétés oncogènes des CSC Les CSC sont capables d auto-renouvellement Les CSC seraient les seules cellules cancéreuses capables d induire la progression tumorale Les CSC pourraient être à l origine des métastases Division asymétrique: processus typique de la cellule souche normale ou cancéreuse Donne naissance à une cellule fille identique (CSC) et une cellule qui va s engager dans la voie de la différenciation 35

36 Division cellulaire asymétrique 36

37 Progression tumorale et génération d hétérogénéité D après Histoire naturelle du cancer, Collège Français des Pathologistes (CoPath)

38 Division cellulaire asymétrique et cancers 38