Physiologie de la. Les participants. Les différentes étapes

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1 Physiologie de la coagulation Les participants 1) Les facteurs de coagulation 2) Le facteur tissulaire 3) Les inhibiteurs de la coagulation 4) Les plaquettes (phospholipides anioniques) 5) Les cellules endothéliales Les différentes étapes la formation de thrombine Le schéma classique le schéma actuel la fibrinoformation

2 Les facteurs de coagulation Ce sont des facteurs plasmatiques. Facteur I : fibrinogène Facteur II : prothrombine* Facteur V : proaccélérine Facteur VII : proconvertine* Facteur VIII :anti-hémophilique A Facteur IX :anti-hémophilique B* Facteur X : facteur Stuart* Facteur XI: facteur Rosenthal Facteur XII : facteur Hageman Facteur XIII : facteur stabilisateur de la fibrine + prékallikréine et kininogène de HPM ( * : facteurs vitamine K dépendants)

3 Classification des facteurs de coagulation Zymogènes de sérine-protéase: II, VII, IX, X, XI, XII Co-facteurs : V, VIII, kininogène de HPM Substrat vrai : fibrinogène Zymogène de transpeptidase: Facteur XIII

4 Physiologie de la coagulation Les participants 1) Les facteurs de coagulation 2) Le facteur tissulaire 3) Les inhibiteurs de la coagulation 4) Les plaquettes (phospholipides anioniques) 5) Les cellules endothéliales Les différentes étapes la formation de thrombine Le schéma classique le schéma actuel la fibrinoformation

5 Le Facteur Tissulaire glycoprotéine membranaire monocaténaire de 42 kda distribution tissulaire : expression constitutive: fibroblastes, placenta poumon,cerveau expression inductible : monocytes cellules endothéliales le FT est associé aux phospholipides des membranes cellulaires, particulièrement aux phospholipides anioniques comme la phosphatidylsérine le FT a une très forte affinité pour le facteur VII formant un complexe équimoléculaire en présence de Ca++ activation du facteur VII en facteur VIIa rôle probable de traces de f Xa ou f IXa présentes dans la circulation le complexe f VIIa-FT est lui-même capable d activer le f VII f VIIa - FT a pour substrat les facteurs f IX et f X: qd faible concentration de FT: activation du f IX qd forte concentration de FT: activation du f X

6 Physiologie de la coagulation Les participants 1) Les facteurs de coagulation 2) Le facteur tissulaire 3) Les inhibiteurs de la coagulation 4) Les plaquettes (phospholipides anioniques) 5) Les cellules endothéliales Les différentes étapes la formation de thrombine Le schéma classique le schéma actuel la formation de fibrine

7 Les inhibiteurs plasmatiques de la coagulation Antithrombine (AT) autrefois appelée antithrombine III Protéine C Protéine S TFPI ( Tissue Factor Pathway Inhibitor)

8 Antithrombine inhibe essentiellement la thrombine et le facteur Xa son action est accélérée par l Héparine et les glucosaminoglycanes Protéine C protéine vit.k dépendante qui est un zymogène de sérine-protéase ( précurseur de la protéine C activée) la protéine C activée inhibe les facteurs Va et VIIIa l activation de la protéine C est réalisée par la thrombine en présence d un cofacteur situé à la surface de la cellule endothéliale: la thrombomoduline Protéine S protéine vit.k dépendante, cofacteur de la protéine C activée

9 TFPI forme un complexe quaternaire avec les facteurs Xa et VIIa et le facteur tissulaire site de production principal: les cellules endothéliales 2/3 du TFPI sont fixés aux cellules endothéliales 1/3 est plasmatique circulant le TFPI circule sous forme de complexes avec des lipoprotéines plasmatiques et il n y a qu une petite fraction de TFPI libre

10 Le système des inhibiteurs FT AT II Va Xa X IXa VIIIa VIIa Xa TFPI IIa Xa XA AT PS PCa PC IIa TFPI Ca++ thrombomoduline

11 Physiologie de la coagulation Les participants 1) Les facteurs de coagulation 2) Le facteur tissulaire 3) Les inhibiteurs de la coagulation 4) Les plaquettes (phospholipides anioniques) 5) Les cellules endothéliales Les différentes étapes la formation de thrombine Le schéma classique le schéma actuel la fibrinoformation

12 Les autres participants les plaquettes rôle des antiphospholipides anioniques dans la formation rapide de thrombine à la surface des plaquettes activées. Ceci augmente le phénomène d agrégation et provoque la transformation du fibrinogène en fibrine les cellules endothéliales à l état basal: non thrombogènes après agression: exposition du sous-endothélium provoquant l activation des plts expression du facteur tissulaire et diminution de la synthèse de thrombomoduline

13 Physiologie de la coagulation Les participants 1) Les facteurs de coagulation 2) Le facteur tissulaire 3) Les inhibiteurs de la coagulation 4) Les plaquettes (phospholipides anioniques) 5) Les cellules endothéliales Les différentes étapes la formation de thrombine Le schéma classique le schéma actuel la fibrinoformation

14 Fibrine Schéma de la coagulation dit en Y avec ses trois étapes essentielles Génération de la prothrombinase Voie intrinsèque extrinsèque Génération de la prothrombinase Voie Prothrombinase thrombino formation Thrombine fibrino formation

15 Coagulation intrinsèque Surface + PK +KHPM + XII XIIa XI XIa IX IXa II IXa + VIIIa FP3 + Ca++ VIII X Xa IIa IIa Xa + Va FP3 + Ca++ V réactions de coagulation

16 Coagulation extrinsèque TISSU Facteur tissulaire ( FT) + VIIa VII X Xa IXa Xa + Va FP3 + Ca++ V réaction de coagulation II IIa

17 Réactions de coagulation Les réactions de coagulation sont des réactions de surface les enzymes et les substrats sont des protéines vit K dépendantes portant dans leur région amino-terminale des résidus gamma carboxyliques (gla) qui leur permettent de se fixer sur les phospholipides chargés négativement Les phospholipides pro-coagulants sont extériorisés par les plaquettes lorsque celles-ci sont activées les co-facteurs se fixent d une part sur les phospholipides, d autre part sur le substrat pour lesquels ils possèdent des sites de reconnaissance spécifiques cet arrangement concentre localement enzyme et substrat et les oriente favorablement accélérant 1000 fois la réaction

18 Réactions de coagulation Enzyme substrat FIXa, FXa FX, FII Gla Ca++ (-)(-) Cofacteur FVIIIa,FVa Gla Ca++ (-) (-) Phospholipides chargés négativement

19 Role du complexe FT-fVII XII Membrane cellulaire XIIa XI XIa IX FT VIIa X IXa VIIIa Xa Va VIII V II + + THROMBINE Fibrinogène Fibrine soluble Fibrine insoluble XIII XIIIa

20 Exploration de la coagulation TCA XII TQ IX XIIa FT PL Ca++ VII VIIa PL Ca++ Va X Xa IXa XIa PL Ca++ VIIIa XI II IIa Fibrinogène Fibrine

21 Physiologie de la coagulation Les participants 1) Les facteurs de coagulation 2) Le facteur tissulaire 3) Les inhibiteurs de la coagulation 4) Les plaquettes (phospholipides anioniques) 5) Les cellules endothéliales Les différentes étapes la formation de thrombine Le schéma classique le schéma actuel la fibrinoformation

22 Schéma de la fibrinoformation THROMBINE Fibrinogène Facteur XIII Ca++ Monomères de fibrine + peptides A et B Polymères de fibrine Fibrine soluble + Facteur XIII activé FIBRINE INSOLUBLE

23 Transformation du fibrinogène en fibrine ) Protéolyse du fibrinogène THROMBINE Monomère + F.peptides A et B ) Polymérisation 3) Stabilisation des des monomères polymères de fibrine XIII thrombine XIIIa