Observation de Mr B. Homme de 55 ans. Bilan lipidique: Prise en charge en hémodialyse en Décembre 2012

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1 Faut-il traiter les dyslipidémies des dialysés? Bruno MOULIN Service de Néphrologie - Transplantation Hôpitaux Universitaires de Strasbourg CUEN DIALYSE GRESSY 7-9 Juin 2015 Observation de Mr B Homme de 55 ans Tabagique Diabétique T2 depuis 15 ans Prise en charge en hémodialyse en Décembre 2012 Atorvastatine 40 mg/j Rétinopathie diabétique Poids = 90 kg (IMC = 32 kg/m 2 ) Bilan lipidique: Cholestérol Total = 1,9g/L LDL = 1,1g/L Triglycérides =2g/L HDL C= 0,41g/L HbA 1C = 8,3% BM-Lipides-CUEN- Dialyse-Juin

2 Q1 - Profil lipidique de l hémodialysé 1. Hypercholestérolémie isolée (TG Normaux) 2. Hypercholestérolémie + Hypertriglycéridémie 3. Hypertriglycéridémie modérée et cholestérol «normal» 4. Hypertriglycéridémie sévère 5. HDL-C élevé BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin Q1 - Profil lipidique de l hémodialysé 1. Hypercholestérolémie isolée (TG Normaux) 2. Hypercholestérolémie + Hypertriglycéridémie 3. Hypertriglycéridémie modérée et cholestérol «normal» 4. Hypertriglycéridémie sévère 5. HDL-C élevé BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

3 Altérations du Métabolisme des Lipides au cours des Néphropathies (Landray AJKD 2001) Cholestérol TG HDL N Protéinuriques IRCT/Dialysé Diabète Transplanté BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin Q2 le risque cardio-vasculaire de ce patient A. Est très élevé B. Majoré par la dyslipidémie C. Peut être amélioré par un traitement par statines D. Peut être amélioré par un traitement par fibrates BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

4 Q2 le risque cardio-vasculaire de ce patient A. Est très élevé B. Majoré par la dyslipidémie???? C. Peut être amélioré par un traitement par statines? D. Peut être amélioré par un traitement par fibrates - NON BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin Statines : quel est le problème? BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

5 Statines : quel est le problème? Polymédications des dialysés (interférences pharmacologiques) Effets secondaires: Sympto mes mineurs a type de douleur ou sensibilité musculaire inexpliqueé, fatigue musculaire, crampes, associeś ou non a une augmentation modeŕeé des CPK (< 5 fois la norme N) Symptômes majeurs : Rhabdomyolyse Situations à risque : insuffisance rénale, hypothyroïdie Bénéfice sur la mortalité et ECV majeurs?? En France : 7 Millions (+1M/an) traités par statines (1,5Mrd ) Coût dialyse : (pour D) BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin Le patient insuffisant rénal : un malade à très haut risque cardio-vasculaire BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

6 Un risque de décès et d évènements CV qui augmente «brutalement» avec la sévérité de l insuffisance rénale Ages-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) x10 x Estimated GFR CV event Adjusted hazard ratio x ml/min/1.73 m Stade III ( ) Stade IV 2.8 ( ) Stade V 3.4 ( ) Estimated GFR (ml/min/1.73 m 2 ) n = between 1996 and 2000 in California (mean age 52 yrs) - Mean follow-up 2.84 yrs AS Go et al., N Engl J Med 2004 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin Les patients en IRC ont un risque de décéder supérieur à celui de progresser vers l IRT % of patients 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 5-Year Mortality Rate 14.9% 16.2% 10.3% 6.6% 27.8% 64.2% 63.3% 74.8% 19.9% 1.0% 1.2% 45.7% 19.5% 24.3% 10.2% Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 Disenrolled Event free ESRD Death RRT = renal replacement therapy D Keith et al., J Am Soc Nephrol 2002 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

7 Facteurs de risque cardio-vasculaire chez l insuffisant rénal FRCV «traditionnels» Age Sexe masculin HTA Hyperlipidémie Diabète Tabac Obésité Facteurs de RCV additionnels Hyperhomocystéinémie LDLox/ Lp(a)/ Stress oxydant Dysfonction endothéliale Protéinurie Anémie, activité physique diminuée Surcharge volémique, HVG Etat inflammatoire chronique Produit PxCa Insulinorésistance Rigidité artérielle BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin La maladie cardio-vasculaire est différente chez le dialysé Causes de mortalité différentes (9% liés à une cardiopathie ischémique seulement) Maladie coronaire "différente" BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

8 L impact du cholestérol sur le risque CV de l insuffisant rénal : pas si clair Association entre LDL-C et survenue d IDM Alberta, Ca pts egfr =15 ml/min/1.73m 2 egfr =30 ml/min/1.73m 2 Hazard ratio egfr =45mL/min/1.73m 2 egfr =60mL/min/1.73m 2 egfr =90mL/min/1.73m 2 Tonelli, JASN 2013 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin Rôle de l'inflammation (Liu, JAMA 2004) 823 patients débutant la dialyse Classés en fonction de: Etat nutritionnel: Albumine > ou < 36g/L Etat inflammatoire : CRP < ou 10mg/L et/ou IL6>3,09pg/mL Absence de dénutrition ou d inflammation (n=189) Suivi médian: 2,4 ans 324 DCD (159 CVD DC) 153 transplantations rénales BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

9 Statines: des résultats plutôt décevants chez le dialysé 4D - Atorva (2005) AURORA - Rosuva (2009) IRCT(D) SHARP - Simva (2011) IRC & D ALERT Fluva (2003) TR BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin D Trial : absence de bénéfice évident d une statine dans une population de dialysés diabétiques Population: hémodialysés DT2 Traitement : Atorvastatine 20 mg vs PBO Baseline LDL-C = 1,2 g/l Prévention secondaire= 40% Suivi : 4 ans LDL-C= - 0,4g/L (1mmol/L) Critère principal : composite sur - IDM non fatal ou décès cardiaque - AVC fatal ou non fatal RR : 0,92 (95% CI 0,77 à 1,10); p =0,37 Wanner, NEJM 2005; 353: BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

10 AURORA: absence de bénéfice évident d une statine dans une population de dialysés Diabétiques et Non-diabétiques Population : hémodialysés (DT2 =24%) Traitement : Rosuvastatine 10 mg/j vs PBO Baseline LDL-C = 1g/L Prévention secondaire= 40% Suivi : 3,2 ans réduction LDL= -43% Critère principal : composite sur - IDM non fatal ou décès cardiaque - AVC fatal ou non fatal Fellstrom BC et al. N Engl J Med 2009;360: BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin Après 2 études la publication de ces Le % de insuffisants rénaux traités par Statines augmente (597 à 676 ) Lam KI 2009 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

11 Etude SHARP : Méthodologie de l étude Baigent, Landray, ASN 2010 Randomisés (9 438) Ezétimibe/Simvastati ne (4 193) Simvastatine (1 054) non re-randomisés (168) Placebo (4 191) Ezétimibe/Simvastati ne (4 650) Randomisés (886) Suivi médian 4,9 années Placebo (4 620) 21 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2015 Etude SHARP : Statut rénal à la randomisation Patients dialysés n = Patients non dialysés n = DFG (ml/mn/1,73m²): moy (SD) : 27 (13) < (20 %) (43 %) (36 %) (1 %) (0 %) données manquantes 232 Albuminurie normale (20 %) microalbuminurie (37 %) macroalbuminurie (43 %) données manquantes 701 Am Heart J 2010, 160: BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

12 SHARP : principaux objectifs Objectif principal Evénements athérosclérotiques majeurs (décès coronarien, IM, AVC non hémorragique ou revascularisation) Objectifs secondaires Evénements vasculaires majeurs (décès cardiaque, IM, AVC ou revascularisation) Eléments constitutifs d'événements athérosclérotiques majeurs Principal objectif au niveau rénal Insuffisance rénale terminale (dialyse ou greffe) Baigent et al, Lancet 2011 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin Proportion de patients présentant un événement (%) SHARP : événements athérosclérotiques majeurs Objectif principal Evénements athérosclérotiques majeurs (décès coronarien, IM, AVC non hémorragique ou revascularisation) Rapport de risque 0,83 (0,74 0,94) Log-rank 2 P = 0, Baigent et al, Lancet 2011 Suivi (années) Placebo Ezé. /simv. BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

13 Relation entre la réduction du LDL-C et la réduction de l incidence des évènements vasculaires majeurs (STATINES) 14 RCT pts 50% Evènements vasculaires majeurs Réduction des évènements (5ans) 40% 30% 20% 10% 0% -10% mmol/l 0,5 1,0 1,5 2,0 Réduction du LDL-C (1 an) LDL-C 0,40 g/l Risque 20 % Baigent, CTT, Lancet 2005; 366: LIPIDES - KDIGO Relation entre la réduction de l incidence des évènements vasculaires majeurs et la réductio moyenne du LDL-C 50% Evènements vasculaires majeurs 40% Réduction des évènements 30% 20% 17% 10% SHARP SHARP LDL-C 0,32 g/l Risque 17 % 0% -10% 0,83 0,5 1,0 1,5 2,0 Réduction du LDL-C mmol/l Lancet 2005; 366: BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

14 SHARP : résultats au niveau rénal (= progression IRC) Evénement Ezé. /simv. (n = 3 117) Placebo (n = 3 130) RR et IC à 95 % Principal résultat au niveau rénal Insuff. rénale terminale (IRT) (33,9 %) (34,6 %) 0,97 (0,89-1,05) Résultats tertiaires au niveau rénal IRT ou décès (47,4 %) (48,3 %) 0,97 (0,90-1,04) IRT ou 2 x créatinine (38,2 %) (40,2 %) 0,94 (0,86-1,01) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Ezé. /simv. meilleur Placebo meilleur Baigent et al, Lancet 2011 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin SHARP : évts athérosclérotiques majeurs selon l'état rénal à la randomisation Ezé. /simv. (n = 4 650) Placebo (n = 4 620) RR et IC à 95 % Non dialysés (n = 6 247) 296 (9,5 %) 373 (11,9 %) Dialysés (n = 3 023) 230 (15,0 %) 246 (16,5 %) Évt athérosclérotiques maj. 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) Absence d'hétérogénéité significative entre les patients non dialysés et les patients dialysés (p = 0,25) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Ezé. /simv. meilleur Placebo meilleur diminution de 16,5 % SE 5,4 (p = 0,0022) BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

15 Que disent les méta-analyses? Upadhyay, All-cause mortality Ann Int Med 2012 NDD-CKD.83 ( ); moderate Dialysis 0.96 ( ); moderate Transplantation NA Cardiovascular mortality NDD-CKD 1.00 ( ); high Dialysis 1.00 ( ); high Transplantation NA Major cardiac event NDD-CKD 0.77 ( ); moderate Dialysis 0.96 ( ); moderate Transplantation NA Myocardial infarction NDD-CKD 0.74 ( ); moderate Dialysis 0.72 ( ); moderate Transplantation NA Stroke NDD-CKD 0.72 ( ); very low Dialysis 1.47 ( ); very low Transplantation NA Palmer, Ann Int Med ( ); moderate-high 0.96 ( ); moderate-high 1.05 ( ); low 0.78 ( ); moderate-high 0.94 ( ); moderate-high 0.68 ( ); low 0.76 ( ); moderate-high 0.95 ( ); moderate-high 0.84 ( ); low 0.55 ( ); NA 0.87 ( ); NA 0.70 ( ); NA 0.61 ( ); NA 1.30 ( ); NA 1.18 ( ); NA BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin Effect of statin therapy on cardiovascular and renal outcomes in patients with chronic kidney disease: a systematic review and metaanalysis Hou et al Eur Heart J 2013 online BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

16 Que disent les nouvelles KDIGO 2013 LIPIDES - KDIGO FAUT-IL DOSER les LIPIDES SYSTEMATIQUEMENT? GRADE 1C NON GRADÉ Adultes avec une MRC nouvellement identifiée (incluant ceux traités par dialyse chronique ou transplantation rénale), nous recommandons une évaluation du profil lipidique (cholestérol total, LDL cholestérol, HDL cholestérol, triglycérides) Adultes avec une MRC (incluant ceux traités par dialyse chronique ou transplantation rénale), le dosage des lipides n est pas requis pour la majorité des patients durant le suivi. LIPIDES - KDIGO

17 Faut-il doser le cholestérol? Patient Déjà traité par statine? Doser le cholestérol? Homme 55 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 OUI NON (déjà sous statine) Homme 55 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 NON NON (Statine recommandée) Homme 55 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Et R A/C = 1g/g Homme 45 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Fumeur, diabétique, HTA Homme 45 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Non Fumeur, Non diabétique, pas d HTA Homme 45 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Non Fumeur, Non diabétique, pas d HTA Homme 35 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Non Fumeur, Non diabétique, pas d HTA NON NON OUI NON NON NON (Statine recommandée) NON (Statine recommandée) NON (reçoit déjà une statine) OUI (le risque d E CV à 10 ans varie de 5 à 20% en fct du niveau de LDL NON (le risque d E CV à 10 ans est <10% qq soit le niveau de LDL) Ann Intern Med. 2014;160(3): doi: /m LIPIDES - KDIGO Chez le dialysé Le doser à l initiation puis STOP! (KDIGO 2013) BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

18 TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE : DIALYSES et TRANSPLANTES GRADE 2A 2C 2A Chez les dialysés adultes, ne pas débuter un traitement par Statines ou une combinaison Statine/ezetimibe Chez les patients déjà traités par statines ou une combinaison Statine/ezetimibe au démarrage de la dialyse, poursuivre ces agents Chez les transplantés de rein adultes, traiter par statines 4D - AURORA SHARP 2141 pts (34%) from non-dialysis status to dialysis ALERT LIPIDES - KDIGO Commentaires: dialysés Statines non recommandées chez la plupart des patients prévalents Peuvent souhaiter choisir d être traités par statines s ils «font le pari» d une réduction du risque cardiovasculaire relativement faible et incertaine En faveur du traitement : LDL-C élevé (bénéfice incertain), IDM récent ou espérance de vie élevée Contre le traitement : sévère comorbidité ou polymédication LIPIDES - KDIGO

19 TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE : STATINES POUR TOUS? GRADE 1A 1B Adultes 50 ans avec DFGe <60 ml/ min/1.73 m 2 mais non traité par dialyse ou transplantation rénale (DFG catégories G3a G5), nous recommandons un traitement par statine ou statine/ezetimibe. Adultes 50 ans avec MRC et DFGe 60 ml/min/1.73 m 2 (DFG catégories G1 G2), nous recommandons un traitement par statine. 2A Adultes ans avec MRC mais non traité par dialyse ou transplantation rénale, nous suggérons traitement par statine chez les patients avec un ou plusieurs des FR suivants : Maladie coronarienne avérée (IDM ou revascularisation coronaire) Diabète ATCD d AVC ischémique Estimation d une risque de décès coronaire ou d IDM non fatal 10% à 10 ans Knowledge of LDL cholesterol is not required to gauge average coronary risk in this population REFERENCE SHARP, Post-hoc Analysis of RCT of subgroups of patients LIPIDES with -CKD KDIGO at baseline TRIGLYCERIDES GRADE 2D 2D Adultes avec MRC (incluant ceux traités par dialyse chronique ou transplantation rénale) et hypertriglycéridémie, nous suggérons que des modifications du style de vie soient proposées. Enfants avec MRC (incluant ceux traités par dialyse chronique ou transplantation rénale) et hypertriglycéridémie, nous suggérons que des modifications du style de vie soient proposées. LIPIDES - KDIGO

20 Approche de l utilisation des statines chez le patient MRC KDIGO 2013 STATINES PAS de STATINES TOUS LES STADES de MRC 1-5, Age 50 ans MRC stade 1-5 Age < 50ans TOUS LES TRANSPLANTÉS de REIN MALADIE VASCULAIRE AVERÉE DIABETE RISQUE CV >10% À 10ANS HD/DP LIPIDES - KDIGO Doses recommandées de Statines (KDIGO 2013) Titrer progressivement vers les posologies élevées LIPIDES - KDIGO

21 Les KDIGO : Recommandations pour la prise en charge pratique des dyslipidémies chez l insuffisant rénal 13 recommandations Evaluer chez tous Pas de cibles (pour mémoire 1g/L voire 0,7g/L en prévention secondaire dans les recos ESH) Traiter pour beaucoup Mesurer chez très peu LIPIDES - KDIGO C est fini! Merci BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin

22 En pratique faut-il doser le cholestérol et pour conclure Patient Déjà traité par statine? Doser le cholestérol? Homme 55 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 OUI NON (déjà sous statine) Homme 55 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 NON NON (Statine recommandée) Homme 55 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Et R A/C = 1g/g Homme 45 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Fumeur, diabétique, HTA Homme 45 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Non Fumeur, Non diabétique, pas d HTA Homme 45 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Non Fumeur, Non diabétique, pas d HTA Homme 35 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Non Fumeur, Non diabétique, pas d HTA NON NON OUI NON NON NON (Statine recommandée) NON (Statine recommandée) NON (reçoit déjà une statine) OUI (le risque d E CV à 10 ans varie de 5 à 20% en fct du niveau de LDL NON (le risque d E CV à 10 ans est <10% qq soit le niveau de LDL) Ann Intern Med. 2014;160(3): doi: /m LIPIDES - KDIGO Merci de votre attention LIPIDES - KDIGO

23 KDIGO 2013 (en attente) Recommandations concernant le traitement hypolipémiant chez l adulte dialysé Chez l adulte au stade 5D, nous suggérons de ne pas initier un traitement par statine ou statine/ezetimibe (2A) Chez les patients déjà traités par statine ou statine/ezetimibe au moment de la prise en charge en dialyse, nous suggérons de poursuivre ces molécules (2C) Conclusions (personnelles) beaucoup de patient vont être traités par statines Attention aux sujets âgés qui n en ont pas besoin Cibles? BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin