Les facteurs de variations de l activité des médicaments. Pharmacologie Clinique Sophie LIABEUF
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- Véronique Brunelle
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1 Les facteurs de variations de l activité des médicaments Pharmacologie Clinique Sophie LIABEUF
2 Variabilité de la réponse pharmacologique Pathologies associées : Insuffisance hépatique, rénale, cardiaque, respiratoire.. Age Sexe Génétique Réponse au médicament Etat nutritionnel Intéractions médicamenteuses Adhésion au traitement
3 Plan I. Influence des états pathologiques II. Influence des états physiologiques 1. Enfant 2. Personne âgée 3. Grossesse (cf cours specifique) III. Influence du polymorphisme génétique IV. Autres facteurs de variation
4 I. Influence des états pathologiques Deux grandes pathologies modifient la pharmacocinétique des médicaments : Insuffisance rénale Insuffisance hépatique
5 I. Influence des états pathologiques L insuffisance rénale IR : Fonction rénale estimée par la clairance à la créatinine selon la formule de Cokcroft Cl créatinine = (140 Age) x poids X 1,03 (femmes) Créatinémie 1,24 (hommes) Une insuffisance rénale chronique doit être définie par la clairance à la créatinine < 60 ml/mn chez l'adulte et < 50 ml/mn chez la personne agée
6 I. Influence des états pathologiques L insuffisance rénale IR = fixation aux protéines plasmatiques élimination urinaire et filtration glomérulaire Adaptation posologique pour les médicaments fortement éliminés par le rein
7 I. Influence des états pathologiques Insuffisance rénale Adaptation des posologies : Diminuer la dose en conservant le rythme d administration Augmenter l intervalle d administration de la même dose
8 I. Influence des états pathologiques Insuffisance hépatique Elle est plus dure à quantifier Les modifications induites sont complexes
9 I. Influence des états pathologiques I. Influence des états pathologiques 1. Variations d ordre pharmacocinétique Au niveau de la résorption Au niveau de la distribution Au niveau de la métabolisation Au niveau de l élimination 2. Variations d ordre pharmacodynamique
10 I. Influence des états pathologiques 1. Variations d ordre pharmacocinétique au niveau de la résorption - vitesse de vidange gastrique : Accélération = résorption plus rapide Ralentissement (Parkinson) favorise la dégradation de la molécule dans l estomac - diminution de la mobilité intestinale (postop) diffère la résorption - maladies inflammatoires du tube digestif
11 I. Influence des états pathologiques I. Influence des états pathologiques 1. Variations d ordre pharmacocinétique Au niveau de la résorption Au niveau de la distribution Au niveau de la métabolisation Au niveau de l élimination 2. Variations d ordre pharmacodynamique
12 I. Influence des états pathologiques 1. Variations d ordre pharmacocinétique au niveau de la distribution - hypoalbuminémies majeures modifient la fixation plasmatique Ex : IR : augmentation fraction libre X par 2 pour la phénytoïne et par 6 pour la coumadine - troubles acido-basiques affectent pénétration tissulaire
13 I. Influence des états pathologiques I. Influence des états pathologiques 1. Variations d ordre pharmacocinétique Au niveau de la résorption Au niveau de la distribution Au niveau de la métabolisation Au niveau de l élimination 2. Variations d ordre pharmacodynamique
14 I. Influence des états pathologiques 1.Variations d ordre pharmacocinétique au niveau du métabolisme - produits très dép. du débit sanguin hépatique (variations hémodynamiques) - produits à clairance hépatique faible (sensibilité à l altération de l activité enzymatique)
15 I. Influence des états pathologiques I. Influence des états pathologiques 1. Variations d ordre pharmacocinétique Au niveau de la résorption Au niveau de la distribution Au niveau de la métabolisation Au niveau de l élimination 2. Variations d ordre pharmacodynamique
16 I. Influence des états pathologiques 1.Variations d ordre pharmacocinétique au niveau de l excrétion rénale - accumulation si diminution de la FG - compétition des «métabolites urémiques» et des médicaments au niveau de la sécrétion tubulaire
17 I. Influence des états pathologiques I Influence des états pathologiques 1. Variations d ordre pharmacocinétique Au niveau de la résorption Au niveau de la distribution Au niveau de la métabolisation Au niveau de l élimination 2. Variations d ordre pharmacodynamique
18 I. Influence des états pathologiques 2. Variations d ordre pharmacodynamique Les récepteurs, cibles des médicaments sont des éléments régulés. La variation du nombre de R = cause majeure de changement de réponse de l organisme à un médicament
19 I. Influence des états pathologiques 2. Variations d ordre pharmacodynamique désensibilisation = diminution de la réactivité cellulaire à un médiateur ou à une molécule exogène l hypersensibilité (augmentation de la réactivité)
20 I. Influence des états pathologiques 2. Variations d ordre pharmacodynamique Désensibilisation et hypersensibilité sont des phénomènes expliquant les phénomènes de tolérance et les syndromes de sevrage Ex : Malade parkinsonien, après 3 à 5ans de dopathérapie : perte d efficacité + effets indésirables = modifications de la sensibilité des R dopaminergiques
21 Plan II. Influence des états physiologiques 1. Enfant 2. Personne âgée
22 III. Influence des états physiologiques 1.L enfant L enfant n est pas un adulte en miniature = paramètres pharmacocinétiques de nbrx médicaments modifiés chez l enfant
23 III. Influence des états physiologiques 1.L enfant 1ère année = maturation de la résorption Nouveau né : motilité intestinale, ph gastrique instables = influence la résorption des méd. par VO Nourrisson et enfant : résorption accélérée Diminution de la fixation protéique (rôle de la bilirubine, albumine fœtale ) = fraction du méd. liée aux protéines est abaissée (valeur adlte atteintes vers mois)
24 III. Influence des états physiologiques 1. L enfant Activité des enzymes microsomiales est faible : = altération du métabolisme de nombreux médicaments 1ère année = maturation de l élimination Jusqu à 6-8mois fonction rénale réduite avec déséquilibre entre fonction glomérulaire et tubulaires
25 III. Influence des états physiologiques 2. La personne âgée Avec l âge association pathologies rénales, hépatiques et cardiaques Moins bonne résorption : pas de conséquences thérapeutiques notables [protéines plasmatiques] sang diminue un peu : effet mineur
26 III. Influence des états physiologiques 2. La personne âgée Métabolisme hépatique modifié : -métabolisme oxydatif et de l hydroxylation diminuent avec l âge -Pas de modif des méca. de conjugaisons (acéthylation, glucuronidation) Baisse de l élimination rénale = favorise l accumulation des médicaments et les EI doses-dépendants.
27 III. Influence des états physiologiques 2. La personne âgée clairance hépatique Absorption (peu modifiée) Concentrations élevées clairance rénale Distribution ou Effet pharmacologique augmenté
28 III. Influence des états physiologiques
29 Introduction
30 II. Influence du polymorphisme génétique 1 exemple parmi de nombreux exemples 1. Variations d ordre pharmacocinétique au niveau de la métabolisation - le polymorphisme d oxydation Mono-oxygénases hépatiques sous la dépendance d isoenzymes des cytochromes P450. Cytochrome P450 II D6 déficit chez 5-10 % de la population de race blanche transmis sur le mode autosomique dominant +/- 20 médicaments métabolisés par ce CYP450 : βbloquants, IRSS, Antidépresseurs tricycliques
31 II. Influence du polymorphisme génétique 2. Variations d ordre pharmacodynamique (3) Au niveau d un récepteur Modification de l affinité variabilité d action des médicaments (résistance) - Résistance aux AVK (modif génétique du R) - Résistance aux hormones stéroïdes
32 IV. Autres facteurs de variation Alimentation et facteurs nutritionnels Ex :-Vitamine K et anticoagulants coumariniques Carence en apport en vitamine K = augmentation effet anticoagulant Excès d apport réduit l efficacité du traitement - Jus pamplemousse et statine Le pamplemousse contient un produit qui inactivate un enzyme hépatique impliqué dans le métabolisme du médicament.
33 IV. Autres facteurs de variation Alimentation et facteurs nutritionnels Ex :- Carence en protéines Augmentation de la forme libre en raison de l hypoprotidémie renforce les effets des méd. à forte fixation protéique
34 Revues des principaux facteurs de variation de l activité des médicaments en outre l observance Montre la difficulté des adaptations de posologie. Ex : personnes âgés, polypathologiques et polymédicamentés
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