Les antiparkinsoniens. UE Neurosensoriel-Pharmacologie Michel ANDREJAK 03/10/2013 L3

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1 Les antiparkinsoniens UE Neurosensoriel-Pharmacologie Michel ANDREJAK 03/10/2013 L3

2 Introduction - Parkinson Définition : maladie de Parkinson = maladie dégénérative caractérisée par la perte progressive des neurones dopaminergiques Prévalence 2-3 pour 1000 population générale 2% au delà de 65 ans Sémiologie : triade Tremblement de repos Akinésie Rigidité

3 Introduction - Parkinson Maladie de Parkinson = Maladie neurodégénérative Destruction de la voie dopaminergique nigro-striatale Déficit en dopamine dans le locus niger Responsable de troubles moteurs d aggravation progressive Déséquilibre des systèmes cholinergiques et dopaminergiques : tonus dopaminergique vraie ou relatif tonus cholinergique Traitement Amélioration fonctionnelle (tt purement symptomatiques) Mais souvent Franche amélioration initiale Puis souvent complications motrices et dyskinésies altérant le pronostic fonctionnel

4 Principes du traitement La thérapeutique vise à : renforcer l activité dopaminergique = précurseur de dopamine, inhibition de sa dégradation ou molécules agonistes diminuer l activité cholinergique = anticholinergiques centraux Neurones Dopaminergiques inhibiteurs Neurones cholinergiques excitateurs

5 Introduction - Antiparkinsoniens Stratégies médicamenteuses : Apport exogène : Dopamine (précurseur L-DOPA) Prolongation action : dégradation : IMAO-B, COMT (inhibiteurs enzymatiques Dopamine) Agonistes des R dopaminergiques Anticholinergiques

6 Introduction - Antiparkinsoniens Synthèse de Dopamine par le neurone dopaminergique à partir d un acide aminé, la tyrosine hydroxylation par la tyrosine hydroxylase en L-Dopa décarboxylation par la dopadecarboxylase en Dopamine Tyrosine Tyrosine hydroxylase L-Dopa Dopa décarboxylase Dopamine Dopamine stockée dans les vésicules Arrivée d un PA : libération dans la fente synaptique La dopamine peut alors : se fixer aux récepteurs dopaminergiques être dégradée par les enzymes du catabolisme Monoamine Oxydase B (MAO-B) Catechol O Methyltransférase (COMT) être recaptée par un transporteur spécifique

7 Effets centraux de la dopamine (rappel) Faisceau nigrostrié : rôle dans le contrôle extrapyramidal de la motricité volontaire Faisceau mésolimbique (hyperactivité, état de satisfaction mentale) Centre du vomissement, effet émétisant Faisceau hypothalamo-hypophysaire sécrétion prolactine sécrétion GH

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9 Introduction - Antiparkinsoniens Stratégies médicamenteuses Apport exogène : Dopamine (précurseur L-DOPA) Prolongation action : dégradation : IMAO, COMT Agonistes des R dopaminergiques Anticholinergiques

10 L dopa + inhibiteurs de la décarboxylase La dopamine ne franchit pas la barrière hématoencéphalique On utilise son précurseur la L-dopa (lévodopa) inactive qui passe la BHE Au niveau du neurone Transformation par la DOPA décarboxylase en Dopamine active L-Dopa Dopamine Dopa décarboxylase

11 L dopa + inhibiteurs de la décarboxylase Pb : il existe une DOPA décarboxylase périphérique (en particulier au niveau de la muqueuse gastrique) qui transforme rapidement la lévodopa en dopamine On associe donc des inhibiteurs de la DOPA décarboxylase périphérique : bensérazide ou carbidopa Pas d activité supplémentaire mais demi-vie plus longue, dose efficace plus rapidement atteinte Tt de référence de la maladie de Parkinson. Efficace sur : L akinésie +++ L hypertonie +++ Moins les tremblements (+) effet souvent plus tardif

12 L dopa + inhibiteurs de la décarboxylase Pharmacocinétique Résorption duodénale influencée par les protéines alimentaires, la prise de sels de fer (formation de complexes non résorbables) Métabolisme complexe Élimination rapide par voie urinaire Formes galéniques Lévodopa + Bensérazide : Modopar 62, dispersible 125- Modopar LP125 Lévodopa + Carbidopa : Sinemet LP-200LP À côté la Lévodopa (L-dopa seule)

13 L dopa + inhibiteurs de la décarboxylase Effets indésirables : propriétés dopaminergiques périphériques et centrales Troubles digestifs : nausées, vomissements Dompéridone : bloque les R.dopaminergiques de l area postrema sans aggraver les signes parkinsoniens (ne passe pas la BHE) Complications motrices dyskinésies, effets on-off liés aux fluctuations des concentrations cérébrales en L Dopa : blocage en début et fin de dose progressive des posologies Hypotension orthostatique (vasodilatation) Pour les très fortes doses, tr du rythme, crises hypertensives Syndrome de sevrage (mêmes symptômes que synd. Malin NL) Troubles psychiques hallucinations, sédation

14 L dopa + inhibiteurs de la décarboxylase Contre-indications Infarctus du myocarde récent, affections cardiovasculaires risque de troubles aigus du rythme cardiaque Psychoses graves, démence, confusion Grossesse

15 L dopa + inhibiteurs de la décarboxylase Interactions médicamenteuses Neuroleptiques (= C-I) +++ Antagonisent l action de tous les médicaments DA! Attention aux NL cachés : benzamides, anti-h1, antiémétiques (Primpéran, Vogalène ) ou antivertigineux! Vitamine B6 (cofacteur de la dopa-décarboxylase) Médicaments hypotenseurs AntiHT centraux, α bloquants, diurétiques, ADT Majoration de l hypotension Autres Psychotropes (Benzodiazépines, antidépresseurs) Syndromes confusionnels Utilisés prudemment en association avec les médicaments dopaminergiques et anticholinergiques

16 L dopa + inhibiteurs de la décarboxylase Emploi - Précautions d emploi Lévodopa surtout active sur l hypertonie et l akinésie Instauration progressive posologie par paliers +++ En surveillant les effets secondaires cardiovasculaires et digestifs (hypotension, troubles du rythme) Prise fractionnée en dehors des repas (sauf si intolérance gastrique) Dans 50% des cas, Phénomène «d'échappement» : de l effet au bout de 3-5 ans de traitement Dyskinésies et dystonies douloureuses Fluctuation des effets : effet plus lent à apparaître, plus rapidement à disparaître (passage de phrases de déblocage («off» et de blocage «on»)

17 Introduction - Antiparkinsoniens Stratégies médicamenteuses Apport exogène : Dopamine (précurseur L-DOPA) Prolongation action : dégradation : IMAO, ICOMT Agonistes des R dopaminergiques Anticholinergiques

18 Dégradation dopamine MAO mono-amine-oxydase-b (MAO-B) intra- et extra-neuronale COMT Catechol-O-methyltransferase

19 IMAO de type B Selegiline Deprenyl Otrasel Mode action dégradation de la dopamine cérébrale Renforce l activité de la L-dopa Indication en association à la L Dopa en cas de perte d efficacité de celle-ci ou de fluctuations d effets Ne pas associer à Fluoxétine, Sertraline, Paroxétine, IMAO antidépresseur

20 IMAO de type B Rasagiline Azilect Traitement de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie ou en association (avec la lévodopa) chez les patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose

21 Inhibiteurs de la COMT Mode action Inhibition de l enzyme de dégradation de la L Dopa durée d action Molécules Tolcapone Tasmar retiré du marché européen Inhibiteur spécifique et reversible Action périphérique Hépatites Entacapone Comtan en association à la L Dopa en cas de perte d efficacité de celle ci ou de fluctuations d effets

22 Antiparkinsoniens Stratégies médicamenteuses Apport exogène : Dopamine (précurseur L-DOPA) Prolongation action : dégradation : IMAO, COMT Agonistes des R dopaminergiques Anticholinergiques

23 Agonistes dopaminergiques 2 classes Dérivés des alcaloïdes de l ergot de seigle bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide Non dérivés de l ergot de seigle ropinirole, pramipexole, piribédil Action directe sur les R. dopaminergiques (efficacité moindre que L-dopa) Dérivés de l ergot de seigle (chef de file bromocriptine) agissent également sur les récepteurs α adrénergiques et sérotoninergiques effets indésirables : digestifs, hypotension, troubles psychiatriques

24 Agonistes dopaminergiques dérivés de l ergot de seigle Action antiprolactine Action antiparkinsonnienne effet sur les récepteurs striataux dopaminergiques D1 et D2 (surtout D2)

25 Agonistes dopaminergiques dérivés de l ergot de seigle Emploi Utilisée en association avec la dopa thérapie sévérité et durée des épisodes de blocage moteur doses de L-Dopa atténuation des fluctuations motrices et dyskinésies Précautions d emploi Surveiller la TA en début de traitement Bromocriptine pendant repas pour effets indésirables Interactions Macrolides inhibition enzymatique concentrations des dérivés de l ergot du seigle

26 Agonistes dopaminergiques dérivés de l ergot de seigle Spécialités Bromocriptine : Parlodel, Bromokin cp 2, mg (+ pour stopper la lactation chez la femme venant d accoucher) Lisuride : Dopergine cp mg Cabergoline : Dostinex 0.5mg (indication en fait limitée aux hyperprolactinismes) Pergolide : Celance cp 0.05 mg, 0.25 mg, 1 mg En 3 prises quotidiennes Instauration du traitement par paliers retiré du marché mars 2011

27 Agonistes dopaminergiques non dérivés de l ergot de seigle Utilisés seuls ou associés à la L-Dopa, ont aussi une indication dans le syndrome des jambes sans repos Ropinirole Requip Efficacité proche de la bromocriptine CI : hypersensibilité, IH ou IR sévères, grossesse, allaitement Pramipexole Sifrol Rotigotine (Neupro )

28 Agonistes dopaminergiques non dérivés de l ergot de seigle Piribédil Trivastal Depuis sept 2013 = seule indication de ce médicament auparavant utilisé comme «vasodilatateur» (AOMI, déficit cognitif et neurosensoriel du pt âgé, anti-ischémique en ophtalmologie), risque de tr neurologiques, accès de sommeil, hallucinations, confusion)

29 Effets indésirables des agonistes dopaminergiques même type que L-Dopa Particularités Risque troubles psychiques + important Fluctuations motrices et dyskinésies Rarement au cours d un traitement de 1 ère intention par les agonistes dopaminergiques seuls Prescrits en 2 ème intention après L-Dopa Complications motrices fréquentes Somnolence diurne + accès aigu de somnolence ( conduite automobile) Troubles du contrôle des impulsions (jeu pathologique, troubles du comportement sexuel)

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31 Antiparkinsoniens et addictions Jeu pathologique, addiction sexuelle 1ers cas décrits en % Surtout avec les agonistes dopaminergiques non dérivés ergot seigle ++ Affinité R. D3 dopamine Avec pramipexole (Sifrol )++, ropinirole (Requip ) + Mais potentiellement avec tous les agonistes DA Stimulation excessive structures système médocortico-limbique (circuit récompense)

32 Autres agonistes dopaminergiques apomorphine Apokinon injectable Agoniste dopaminergique le + puissant Action brève Réservé aux cas sévères de fluctuation d activité de la lévodopa (utilisée lors des phases de blocage «off») Administré par voie SC car non résorbé par VO Stylo injecteur pré-rempli auto-administration par le patient ou système de pompe permettant des injections continues dans les formes graves

33 Autres agonistes dopaminergiques Amantadine Mantadix 100mg Mécanisme d action mal connu (découverte fortuite de propriétés antiparkinsoniennes) synthèse et libération dopamine blocage de la recapture présynaptique de la dopamine antagoniste des récepteurs glutamatergiques de type NMDA faible action anticholinergique significative durée et sévérité dyskinésies Effets qui s épuisent rapidement EI : confusion, hallucinations visuelles, agitation = propriétés dopaminergiques et anticholinergiques Mais : Échappement thérapeutique précoce Indiqué dans les formes débutantes, ou en complément de la dopathérapie

34 Introduction - Antiparkinsoniens Stratégies médicamenteuses Apport exogène : Dopamine (précurseur L-DOPA) Prolongation action : dégradation : IMAO, COMT Agonistes des R dopaminergiques Anticholinergiques

35 Anticholinergiques Déficit dopaminergique lève l inhibition au niveau des neurones cholinergiques donc hypercholinergie striatale But thérapeutique transmission cholinergique en agissant au niveau de la synapse des interneurones cholinergiques striataux

36 Anticholinergiques Différents anticholinergiques Trihexyphenidyle Artane Parkinane Bipéridène Akineton retard Tropatépine Lepticur

37 Anticholinergiques Action Essentiellement sur tremblement et hypertonie Quasi nulle sur l akinésie Indications Traitement dans les formes trémulantes pures de la maladie En association avec la L Dopa dans les autres formes Correcteurs du syndrome parkinsonien induit par les neuroleptiques (seuls antipk efficaces)

38 Anticholinergiques Effets indésirables : effets anticholinergiques Sécheresse buccale, constipation, tachycardie, mydriase Troubles mnésiques, confusion Confusion +++ Contre indications Glaucome angle fermé Adénome prostatique Bronchite chronique

39 Résumé Agonistes dopaminergiques Anticholinergiques