La communication cellulaire

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1 MI6- Chronobiologie Dr Solassol Groupe 9 : Claire E. / Alice J / 8-10H La communication cellulaire Note : Nous vous retranscrivons le cours ici tel que le professeur l a fait, c'est-à-dire à l oral, sans plan ni support. Il n est donc peut être pas optimalement organisé Pour les pointilleux, vous pouvez compléter avec la ronéo de Montpeul! Généralités et rappels : Il existe 2 grandes voies de signalisation : - Via un récepteur de surface - Via un récepteur nucléaire La cellule emprunte telle ou telle voie selon la molécule qui lui est adressée. Les récepteurs de surface intéressent les endocrinologues Les récepteurs nucléaires intéressent les cancérologues. Les récepteurs nucléaires : Exemple d une cellule de la glande surrénale qui sécrète des hormones stéroïdes. HSP Le ligand (ici l hormone stéroïdienne) traverse la bicouche lipidique et se fixe sur le récepteur dans le cytoplasme. Une fois ce complexe entré dans le noyau, il y a transcription des gènes hormonaux dépendants en ARNm, puis synthèse de protéines qui aboutiront à une réponse à l hormone. Application clinique : Inhibiteurs compétitifs pour empêcher l action hormonale Agonistes : molécules similaires au ligand

2 Ex : hypercorticisme, traitement hormonal substitutif à la ménopause car oestrogénopénie (l endocrino prescrit des oestrogènes), hormones surrénaliennes. Les récepteurs de surface : Il existe deux grands types : - Récepteurs à activité enzymatique - Récepteurs sans activité enzymatique Exemple des récepteurs à insuline dans les cellules du foie. I Activation Protéine synthétisée Voie de signalisation Activation de gènes cibles Transduction L hormone active le récepteur. Ce dernier subit une transformation qui entraine une cascade de phosphorylation. Il y a ensuite translocation de protéines dans le noyau. Celles-ci se fixent sur une région d ADN qui correspond à un gène particulier, et synthétise d autres protéines. Selon la cellule où ces dernières sont produites, il y aura un effet différent. (Peut-être une enzyme par exemple) Cette protéine traduite à l issue de l activation du récepteur entraine une modification du métabolisme cellulaire : elle active d autres voies de signalisation. Elle «re rentre» dans le noyau et agit sur d autres gènes donc entraine la synthèse d autres protéines. Elle agit donc elle-même comme un facteur de transcription. On est en présence d un mécanisme complexe. Application clinique : Les endocrinologues sont intéressés par ces récepteurs à propos du diabète. On rappelle que le diabète insulinodépendant est du à un défaut de sécrétion d insuline. Remarque : le récepteur à EGF est un récepteur de surface.

3 Parmi les récepteurs de surface on retrouve donc : Récepteurs membranaires A activité enzymatique Sans activité enzymatique RTK RTP Canaux Couplés à Récepteurs Ioniques protéine G à cytokines Les cytokines sont présentes dans les cellules associées à la réaction inflammatoire et au système immunitaire (ex : arthrite chronique, donc intéresse les rhumatologues). Les canaux ioniques intéresseront les neurologues et endocrinologues. Couplé aux protéines G ils intéresseront les endocrinologues (ex : toxine cholérique en infectiologie) Lorsqu ils sont à activité enzymatique, ils intéresseront plutôt le cancérologue. Récepteurs nucléaires et pathologies : Les hormones androgènes et leurs récepteurs sont impliqués dans le cancer de la prostate par exemple. Les hormones œstrogènes et leurs récepteurs seront-elles plutôt impliqués dans les cancers du sein. Pour les traiter, il faut inhiber l activation des récepteurs. En effet la présence d hormones active les récepteurs nucléaires. Ceci entraine une prolifération des cellules tumorales et favorise la cancérogenèse. Au niveau microscopique, a lieu une transconformation du récepteur, c'est-à-dire une modification de sa structure. Le ligand se retrouve alors dans une «poche hydrophobe». Cette transformation entraine des mécanismes : coactivation ou répresseur, puis acétylation ou déacétylation, donc activation ou inhibition de gènes hormonaux dépendants. Les 3 principaux mécanismes d intervention pour les cancers hormonaux dépendants sont : Supprimer la production des hormones sexuelle d origine gonadique -par interférence avec l axe hypothalamo-hypophysaire par des agonistes de la LH-RH -par castration physique Supprimer la production périphérique d hormones sexuelles dérivées de précurseurs surrénaliens chez les sujets ménauposés ou castrés. -par blocage surrénalien de la synthèse périphérique d œstrogènes à partir des précurseurs surrénaliens au moyen d anti-aromatase (cancer du sein) -par blocage surrénalien via les glucocorticoïdes (cancer de la prostate Supprimer l effet des hormones sexuelles au niveau des récepteurs nucléaires des cellules tumorales au moyen d inhibiteurs compétitifs -anti-androgènes (prostate) -anti-œstrogènes (sein) Remarque : lors du cancer du sein, le fait de bloquer l action des œstrogènes peut entrainer une ménopause (ce qui est mauvais!)

4 Les hormones œstrogènes et leurs récepteurs dans le cancer du sein : On utilise un traitement anti-œstrogène. Le traitement ne bloque pas la production d enzyme mais bloque l activation du récepteur aux œstrogènes. On utilise des modulateurs sélectifs des recepteurs des œstrogènes SERM. Techniques d hormono thérapie compétitive chez la femme : Les SERM se comportent comme des agonistes des œstrogènes de façon variable en fonction du tissu considéré. Ex : effets agonistes ou antagonistes des SERM sur le sein. Exemple de SERM : tamoxifène Dans le cancer du sein hormono-dépendant il s exprime au niveau des récepteurs aux œstrogènes dans les cellules tumorales. L hormono thérapie est prescrite par l oncologue lorsque les récepteurs sont supérieurs à 10% de la normale. Mode d action des SERM : Les SERM peuvent moduler l action des récepteurs aux œstrogènes à plusieurs niveaux 1- Du fait de leur affinité différente pour les récepteurs aux œstrogènes 2- En induisant, après liaison au récepteur aux œstrogènes des modifications conformationnelles différentes du récepteur. 3- Module le recrutement des cofacteurs et l activité transcriptionnelle des récepteurs aux œstrogènes 4- En modulant d autres voies de signalisation (MAP kinases ) activées dans ces cellules. ATTENTION : Pour traiter le cancer du sein, on risque un cancer de l endomètre car les coactivateurs sont différents au niveau du sein et de l endomètre. Les SERM sont des molécules ayant des effets ostrogéniques variables en fonction du tissu cible. Ils agissent de plus sur tous les récepteurs aux œstrogènes (cerveau, vaisseaux, sein, fois, os, endomètre). Au niveau de l os ils activent les ostéoblastes, donc sont utilisés aussi pour traiter l ostéoporose. Les nouveaux types d anti-œstrogènes : régulateurs sélectifs du récepteur aux œstrogènes -> Fuluestan (Faslodex) -Il forme un complexe avec le récepteurs aux œstrogènes mais il ne dimérise pas, il ne recrute pas les coactivateurs et n entraine pas de translocation dans le noyau du complexe. -Après liaison avec le récepteur aux œstrogènes, celui-ci est complètement altéré, donc une nouvelle synthèse est nécessaire par la cellule cancéreuse et à la différence du tamoxifène (tam). -Ce produit parait aussi actif que les anti-aromatases utilisés en seconde ligne après échec du tam, et de ce fait parait très intéressant pour les années à venir. -FDA (2002) pour le traitement du cancer du sein chez les femmes ménopausées échappant au tam

5 Le tamoxifène (Novaldex) Effets + Effets - - Effet antagoniste sur la prolifération tumorale : il diminue le risque de cancer du sein en pré et post ménopause. Il est utilisé dans les tumeurs métastatiques ou avancées du sein. Le taux de réponse est environ égal à 50% chez les malades recepteurs aux œstrogènes positifs. - Effet agoniste sur les os : en diminuant la perte de masse osseuse ce qui lui confère des propriétés de lutte contre l ostéoporose. - Diminue cholestérol et LDH. - Effets secondaires minimes : nausées, œdèmes, bouffées de chaleur, hémorragies vaginales ou autres embolies veineuses. - L effet le plus gênant est l augmentation de la fréquence d apparition de cancers de l endomètre (mais risque faible par rapport au bénéfice). Toute métrorrhagie doit entrainer la réalisation d un examen gynéco. Remarques : - Une fois que les effets désirés sont obtenus, on arrête le traitement. - Il y a plu de risques de faire un cancer de l endomètre que de faire une rechute du cancer du sein. Dans certains cas un traitement antihormonal peut ne plus être efficace : c est l expression de récepteurs mutants. -mutants extrêmement sensibles à des doses infimes d hormone. -mutation rendant le récepteur nucléaire insensible à l action des antihormones -mutation engendrant un récepteur nucléaire activable par les antihormones expliquant que des rémissions transitoires peuvent être observées lors d échappements hormonaux à l arrêt des antihormones. Autres moyens de traiter les cancers dus aux œstrogènes : Les ovaires synthétisent les œstrogènes donc par exemple dans le cancer du sein, on pratique une ablation des ovaires (plus dans l objectif d éviter le cancer des ovaires) ou une castration chimique (surtout chez des patientes pré-ménopausiques) Les surrénales produisent périphériquement des androgènes qui sont transformés en œstrogènes par l aromatase, d où la prescription d anti-aromatase. NB : pour «trier» ce qu il faut retenir, cf. «ce que j ai retenu» à la fin de la ronéo. Pathologies et récepteurs de surface : Ils sont utilisables en cancéro pour résister aux facteurs de croissance. Récepteurs de type EGFR (HER 1, 2, 3, 4) Le principe thérapeutique est qu on bloque le récepteur en empêchant le ligand de se fixer. Ex : AVASTIN permet l anti cancérogenèse car il empêche le VEGF de se fixer au récepteur (empêche la prolifération des vaisseaux). Il est utilisé dans les cancers métastatiques du colon et du rectum. Immunothérapie :

6 Exemple : HERCEPTIN = anticorps anti HER 2. Il est indiqué dans le cancer du sein métastatique (à condition qu il y ait suffisamment de récepteurs exprimés à la surface des cellules cancéreuses!!!) La démarche lors du cancer du sein est : 1- Analyse morphologique (stade 1, 2, 3?) 2- Immunohistochimie (récepteur aux œstrogènes? progestérone?) 3- Dosage de HER 2 : s il est positif on a un très bon pronostic. On prescrit alors l herceptine. Exemple : ERBITUS (cétuximab) Il est utilisé pour traiter le cancer métastatique du colon (il ne faut pas de mutation de la partie tyrosine kinase du récepteur, contrairement à l Iressa, cf. plus loin dans le cours). RAS est une protéine sous membranaire qui peut être mutée une fois sur deux. Si c est le cas on n a pas le droit de prescrire le cétuximab, donc il y a obligation de vérifier la présence d une mutation. Inhibiteurs enzymatiques Ce sont des molécules qui passent la barrière lipidique et se posent sur la partie effectrice du récepteur : il y a inhibition tyrosine-kinase. Comme exemple on note IRESSA (Gefitinib) ou TARCESVA (Erlotinib). Ces molécules sont utilisées pour les thérapies ciblées du cancer du poumon et du pancréas. L Iressa bloque le récepteurs HER1. Cette molécule marche uniquement si e récepteur est muté donc au stade métastatique. Si la partie tyrosine-kinase est mutée, on prescrit l Iressa. Récepteurs de type PDGFR Exemple : GLEEVEC : le gène c-bcr (sur le chromosome de Philadelphie) est un gène de fusion qui intervient dans la leucémie myéloïde chronique. L action tyrosine kinase du récepteur qui agit dessus est empêchée par Gleevec. Remarque : Ces nouvelles thérapies en cancéro (thérapies ciblées) ne sont efficaces que pendant un moment, car il existe des inadaptations thérapeutiques : compensation des voies de signalisation entre elles (les différents récepteurs de surface communiquent entre eux). Ce que j ai retenu (du moins sur les récepteurs nucléaires ) Je connais les différents niveaux d intervention thérapeutique hormonale pour les cancers hormono-dépendants (Je peux expliquer la différence entre un traitement par anti-androgènes stéroïdiens et non stéroîdiens pour le cancer de la prostate) Je peux dire à quoi correspond le traitement antihormonal du cancer du sein et décrire le mécanisme d action d un SERM Je connais les indications d un traitement par tamoxifène ou raloxifène ou fulvestran et je sais pourquoi ces effets varient d un tissu à l autre J ai compris pourquoi un traitement antihormonal peut ne plus être efficace.

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