S.VIENNOT DES 17/01/2009

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1 S.VIENNOT DES 17/01/2009

2 Les hémochromatoses diagnostic Classification Traitement de la surcharge martiale Objectifs Différents types de ttt déplétifs Modalités du ttt d induction surveillance Contre-indications Modalités du ttt d entretien Prise en charge de la famille

3 Absorption du fer: duodénum + jéjunum proximal Hémochromatose = surcharge en fer, accumulation dans hépatocytes, cellules de Küpffer et tissu conjonctif Hémochromatose héréditaire: autosomique récessive,à pénétrance variable, mutation gène HFE (chromosome 6), C282Y ou H63D; plus rarement non liés à HFE =>la protéine HFE mutée n est pas capable de diminuer l absorption intestinale du fer. Autres hémochromatoses = surcharges secondaires en fer: porphyrie cutanée tardive, dysérythropoïèse, hémolyse, alcool,hépatosidérose dysmétabolique, hémodialyse chronique

4 Découverte du gène en 1996 Hémochromatose héréditaire (HH): Prévalence pop mondiale: H= %o; F=0-2.6%o => origine caucasienne+++ Prévalence en France HH: 4%o Première maladie génétique en France Prévalence homozygote HH C282Y : Bretagne 1/200,languedoc-rousillon 1/638 Plus de 80% des patients HH sont homozygotes pour C282Y, sinon hétérozygotie composite C282Y/H63D Gradient nord/sud de la fréquence Allèlique de la mutation C282Y: Bretagne: 6.3%; Languedoc-Roussillon: 3%. Fréquence allèlique de mutation H63D: 10-17% en France (basques:30%)

5 Point d appel clinique: Asthénie isolée, permanente+/- état dépressif Arthropathie (arthrite chronique des 2 ème et 3 ème MCP): 2/3 des malades, radio évocatrices de chondrocalcinose. ostéoporose. Anomalies modérées du BH (transaminases) Atteintes viscérales (forme tardive): Atteinte hépatique: 95% des malades=hépatomégalie => cirrhose, risque de CHC(15-36% des cirrhoses HH même après ttt déplétif Atteinte cardiaque: 15% des malades: troubles du rythme, cardiomypathie dilatée, insuffisance cardiaque Anomalies cutanées: mélanodermie gris-verdâtre (90%) hyperpigmentation (organes génitaux, cicatrices, zones exposées),ichtyose, hypopilosité Atteintes endocriniennes: diabète (40-60% des HH) souvent insulinonécessitant, hypogonadisme (accumulation de fer dans l antéhypophyse)

6 Pénétrance incomplète: 90% à moins de 1%, plus faible chez la femme mais avec une aggravation progressive avec l âge 3 phases: Latence clinique= constitution de la surcharge en fer; de 0 à 30 ans. Détection: bilan fer ou enquête familiale (test génétique) Phase symptomatique= symptômes des «sujets trop jeunes pour en avoir» (asthénie) ;vers 30 ans chez H, >35 chez F ou plus tard encore chez donneurs de sang. MAIS surcharge martiale découverte au cours du bilan n est souvent pris en compte que 8-10 ans plus tard. Phase des complications= multiples. vers ans chez H, chez F

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8 Bilan fer: fer sérique, ferritine, coef de saturation de la transferrine RECHERCHE DE LA MUTATION C282Y HOMOZYGOTE+++ IRM hépatique:examen de référence pour quantifier la surcharge en fer; hyposignal en T2 proportionnel à la surcharge PBH: indications limitées: (ferritine>1000, HMG,signe d insuffisance hépatocellulaire ou HTP, transaminases anormales, conso d alcool élevée)=but pronostic: porte le diagnostic de fibrose /cirrhose, coloration de perls

9 Diagnostic difficile, souvent retardé (grande variabilité clinique) Études réalisées chez familles hémochromatosiques: facteurs environnementaux (éthylisme :X 9 la fréquence de la cirrhose chez HH, maladies hépatotropes) Facteurs modulateurs (cofacteurs génétiques) action sur expressivité ou non de la maladie Prise en charge: homozygotie C282Y prévalence=0.2 à 0.8% évolution vers stade IV=1% =>5 stades de sévérité croissante

10 Le stade 0: caractérisé par une absence de toute expression phénotypique c est à-dire CS-Tf < 45 % et ferritinémie normale. Ce stade correspond à une phase asymptomatique (au sens de symptôme clinique ou biologique). Le stade 1: caractérisé par une augmentation (> 45 %) du coefficient de saturation de la transferrine (CS-Tf) sans élévation de la ferritinémie au-delà de la normale(< 300 µg/l chez l homme et < 200 µg/l chez la femme). Ce stade correspond à une phase pré clinique. Le stade 2: caractérisé par une augmentation conjointe du CS-Tf (> 45 %) et de la ferritinémie (> 300 µg/l chez l homme et > 200 µg/l chez la femme) sans expression clinique ou biologique d atteinte viscérale ou métabolique. Ce stade correspond également à une phase pré clinique. Le stade 3: caractérisé par une augmentation conjointe du CS-Tf (> 45 %) et de la ferritinémie (> 300 µg/l chez l homme et > 200 µg/l chez la femme) avec une expression clinique qui correspond à une morbidité pouvant affecter la qualité de vie (asthénie, impuissance, signes ostéo-articulaires, diabète, hépatopathie débutante,troubles du rythme cardiaque, mélanodermie). Le stade 4: caractérisé par une augmentation conjointe du CS-Tf (> 45 %) et de la ferritinémie (> 300 µg/l chez l homme et > 200 µg/l chez la femme) avec une expression clinique qui correspond à des symptômes compromettant le pronostic vital (cirrhose, carcinome hépatocellulaire, diabète requérant de l insuline, insuffisance cardiaque diastolique).

11 OBJECTIFS: 1. Éliminer l excès de fer = ttt d induction 2. Éviter la reconstitution de la surcharge =ttt d entretien Et aussi : -conseils visant à diminuer l apport en fer (médicaments contenant fer ou vitamine C) -traitement symptomatique des complications

12 DIFFERENTS TYPES DE TTT DEPLETIFS: 1. SAIGNEES = ttt de 1ére intention, efficacité sur la survie (niv preuve 4) 2. Érythraphérèse: séparateur de cellules,soustraction d un grand volume d hématie, intérêt=inobservance, pb=coût,anémie, insuffisance cardiaque 3. Chélation du fer: ttt de 2 nd intention si CI ou non faisabilité des saignées; déféroxamine (Desferal) IV

13 TRAITEMENT D INDUCTION: Quand? -ferritine> 300 chez l homme -ferritine> 200 chez la femme => tout stade 2,3 ou 4 Fréquence? Hebdomadaire Volume de sang maximal? 7ml/Kg, sans dépasser 550 ml /saignée, attention: adapter à la fonction cardiaque, âge et tolérance Durée? Jusqu à ferritine <50

14 MODALITES DE SURVEILLANCE: 1. Surveillance de la réduction de la surcharge: Ferritine 1x/mois (toutes 4 saignées) jusqu à 300(homme) et 200(femme) Puis: toutes 2 saignées jusqu à Eviter l anémie par carence martiale: Hb<11g/dl = suspension du ttt, ATTENTION: pas de supplémentation martiale Prévention et prise en charge des incidents immédiats= malaise hypovolémique; Patient informé, médecin joignable, prise des constantes Hydratation correcte et si besoin compensation volume à volume (soluté macromoléculaire)

15 CONTRE-INDICATIONS: 1. Permanentes: Anémie centrale non carentielle Thalassémie majeure Cardiopathies sévères ou décompensées (non dues à hémochromatose)=> avis cardio 2. Temporaires: Carence martiale (Hb<11g/dl) Hypotension artérielle (PAS <100mmHg), bradycardie(<50bpm) ou tachycardie (>100bpm) AOMI,AVC <6mois,Accident ischémique aigu Grossesse Réseau veineux insuffisant ou inaccessible

16 TRAITEMENT D ENTRETIEN: Modalités: maintenir ferritine stable <50, =saignées tous les 2, 3 ou 4 mois Surveillance: Ferritine toutes les 2 saignées Hb dans les 8 jours précèdent la saignée Dépistage des complications viscérales Si stade cirrhose ou fibrose initial et normalisation de surcharge martiale par ttt: persistance d un risque ultérieur de CHC

17 Démarche de dépistage familial: recherche de probabilité d homozygotie «l information des apparentés relève du seul probant» Dépistage: biologique (CS-Tf, ferritinémie) ET génétique Sujet hétérozygote pour la mutation C282Y : aucun suivi nécessaire Enfant mineur du probant: exceptionnellement utile du fait de l histoire naturelle de la maladie