La polypose adénomateuse familiale (PAF),

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1 Adenomatous polyposis J.C. Saurin 1 1 CHU Lyon Sud, Pierre-Bénite. La polypose adénomateuse familiale (PAF), décrite depuis 1721, reste le chef de file des polyposes digestives, par sa fréquence et ses caractéristiques phénotypiques (tapis de polypes colorectaux, adénomes duodénaux, association au syndrome de Gardner). En dehors de ce tableau typique, tout en restant dans le cadre des maladies à déterminisme monogénique, la palette des polyposes adénomateuses s est complétée depuis une dizaine d années de tableaux beaucoup moins typiques incluant les polyposes atténuées liées au gène APC, les tableaux souvent aussi atténués de polyposes liées au gène MYH. Des tableaux encore plus atténués, sans caractérisation génétique à ce jour, sont regroupés sous le terme polypose multiple colorectale, et font intervenir des facteurs exogènes et endogènes mal précisés. Enfin, les adénomes festonnés, relevant d une cancérogenèse différente, gardent certaines caractéristiques des adénomes classiques et s associent à un ou plusieurs tableaux de polyposes dites festonnées dont on sait aujourd hui bien peu de chose en dehors d une description phénotypique. Classification des polyposes adénomateuses La polypose adénomateuse dite classique Les mutations du gène APC, dans leur très grande majorité, sont responsables d un tableau de polypose diffuse (> 100 adénomes colorectaux, mais jusqu à plusieurs milliers d adénomes dans les formes classiques). Les formes colorectales les plus profuses correspondent à des zones de mutation précises du gène APC, en particulier au codon 1309 : le nombre moyen d adénomes colorectaux est alors de 4 000/patient, associé à un risque de cancer précoce (extrêmes : ans, dans les principales séries) [1, 2]. Le tableau complet associe à cette atteinte colique des signes extradigestifs bénins (dents surnuméraires, ostéomes, hypertrophie de l épithélium pigmentaire rétinien), des lésions mésenchymateuses à malignité locale (tumeurs desmoïdes, risque cumulé : environ 20 %), l ensemble caractérisant le syndrome de Gardner. Les autres signes digestifs comprennent une atteinte duodénale (adénomes, risque cumulé de cancer estimé : 5 % à 70 ans) très variable mais quasiment constante lorsqu elle est recherchée de façon précise (duodénoscopie, coloration à l indigo carmin 0,2 %), une polypose glandulokystique du fundus et du corps gastrique généralement bénigne, elle aussi d intensité très variable (de l absence complète en cas d infection par Helicobacter pylori à des formes extrêmement profuses). Certains cancers rares peuvent survenir dans le cadre des polyposes adénomateuses liées au gène APC : au niveau du système nerveux central (médulloblastome en général), au niveau thyroïdien (cancer papillaire), et probablement de très rares cancers pancréatiques qui dans notre expérience (non publiée) sont des cancers endocrines ou d un type histologique rare (cellules acineuses). Il existe une très faible surmortalité avant l âge de 20 ans dans la polypose adénomateuse familiale (RR : 1,48), et cette surmortalité semble presque exclusivement expliquée par la survenue d une tumeur hépatique primitive, l hépatoblastome, surtout entre 6 mois et 3 ans (3 cas sur personnes ; RR : 176 par rapport à la population générale) [3]. Les polyposes atténuées liées au gène APC Dix à quinze pour cent des PAF correspondent à des mutations du gène APC situées dans des régions du gène de type polypose atténuée. La caractéristique de ces polyposes atténuées est la grande variabilité du nombre de polypes adénomateux d une personne 122 La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 2 - février 2010

2 Points forts classiques associent une atteinte colorectale continue diffuse (au moins 50 à 100 adénomes) à d autres atteintes digestives et extradigestives comme les tumeurs desmoïdes. Il n existe pas de critère formel de polypose atténuée. La coloration à l indigo carmin est nécessaire pour estimer le nombre réel d adénomes. La polypose liée au gène MYH est à transmission autosomique récessive. La colectomie est incontournable dans une polypose classique, et en général est proposée vers l âge de 20 ans. Cependant, l anastomose iléo-anale est de moins en moins une règle chez des patients qui acceptent un suivi. La surveillance duodénale est systématique, et il est important de ne pas laisser des adénomes de grande taille (> 1 cm). Mots-clés Cancer colorectal héréditaire Polypose adénomateuse Polypose liée au gène MYH Adénome festonné à l autre dans la même famille, avec pour certains individus très peu, voire aucun adénome colorectal malgré la présence de la mutation (4). En général, l histoire familiale permet d identifier ces patients comme appartenant à une famille de PAF. Les polyposes récessives liées au gène MYH Un deuxième gène responsable de polypose adénomateuse colorectale diffuse a été récemment identifié, le gène MYH. On observe un petit nombre d adénomes chez 40 à 50 % des patients présentant cette polypose génétique, dont la particularité semble, en règle générale, de ne se développer que chez des patients présentant une double mutation (mutation bi-allélique) du gène MYH (5). Dans des séries probablement très sélectionnées, près de 30 % des patients porteurs d un nombre élevé d adénomes (20 à 30) et sans mutation identifiable du gène APC ont une mutation des deux allèles du gène MYH. Cette entité doit donc être évoquée, en particulier dans les formes atténuées de polyposes adénomateuses et lorsque la présentation familiale est évocatrice d une transmission autosomique récessive (agrégation des cas au sein d une même fratrie ou présentation apparemment sporadique ). Les polypes adénomateux multiples La grande majorité des patients présentant de 3 à 100 adénomes colorectaux ne relèvent pas d une maladie génétique identifiée. Dans d assez larges séries, sans doute biaisées car issues de services spécialisés en génétique digestive, environ 8 % de ces patients présentent une anomalie génétique identifiable, en général du gène APC (polyposes APC atténuées), et un sous-groupe mal défini relève d une mutation bi-allélique du gène MYH (le plus souvent pour des patients présentant plus de 20 adénomes synchrones) [6]. Les autres cas, la très grande majorité, présentant entre 3 et 20 adénomes colorectaux, ne sont pour le moment pas expliqués par un contexte génétique connu. Ils relèvent sans doute d une accumulation de facteurs favorisants (exogènes comme le tabac, et/ou anomalies génétiques mineures rentrant dans le cadre de prédispositions multigéniques). Les polyposes festonnées L adénome festonné est une entité qui n a été décrite que plus récemment, qui associe à une carcinogenèse un aspect microscopique (proche d un polype hyperplasique en surface, dilaté et dysplasique à la partie profonde des cryptes) et un aspect endoscopique différents de ceux de l adénome classique. L adénome festonné sessile représente près de 9 % des lésions néoplasiques colorectales d une population non sélectionnée si l on utilise une endoscopie optimisée (7). Des polyposes peu profuses festonnées (10 à 20 éléments) diffuses colorectales sont souvent décrites. Leur fréquence réelle dans la population, le degré du risque de cancer colorectal associé, la vitesse d évolution de ces lésions, et l éventuelle origine génétique de ces polyposes modérées ne sont pas connus. Quelques rares cas de polypose festonnée sévère (> 50 lésions), associée à des lésions de grande taille (> 1,5 cm) avec un fort contexte familial de cancer colorectal, ont été rapportés (8). La prise en charge reste aujourd hui un peu empirique. Le plus difficile est de diagnostiquer ces lésions, souvent planes et très peu visibles, au moyen d une coloration. L indigo carmin est le colorant de relief le plus utilisé en endoscopie. La décision thérapeutique relève de l impression du gastroentérologue : choix entre un traitement endoscopique, qui peut devenir délicat devant des adénomes de très grande taille ou vraiment nombreux, et la chirurgie (colectomie segmentaire ou subtotale). Principes de prise en charge d une polypose classique adénomateuse Surveillance et traitement au niveau colorectal Âge et type de colectomie Pour une polypose APC classique, le risque de décès par cancer colorectal ne devient très supérieur à celui Keywords Hereditary colorectal cancer Familial adenomatous polyposis MUTYH-associated polyposis Serrated adenoma La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 2 - février

3 de la population générale qu à partir de l âge de 20 ans, et il n y a aucun décès par cancer colorectal avant l âge de 15 ans (9). L attitude consensuelle consiste donc en un suivi à partir de 12 ou 13 ans, par coloscopie totale, chez les enfants identifiés par analyse génétique. L âge recommandé pour la colectomie prophylactique systématique dans la PAF classique se situe aux alentours de 20 ans, parfois moins (12-15 ans dans les formes profuses, en particulier pour la mutation 1309). Le choix du type de chirurgie fera prochainement l objet de recommandations spécifiques de l INCa : il se fait entre anastomose iléo-anale (AIA) ou iléo-rectale (AIR). Le résultat fonctionnel des deux méthodes semble assez proche en termes de fréquence des selles. L anastomose iléo-anale reste plus délicate, et comporte ses propres risques : incontinence nocturne (25 %), troubles sexuels (4,8 %), sténose anastomotique. L avantage principal antérieurement attribué à l AIA était de supprimer le risque de cancer sur rectum restant, estimé à 10 à 37 % des cas 20 ans après une AIR. Cependant, le risque de développer des adénomes sur réservoir iléal est maintenant clairement démontré (10). Enfin, ce qui constitue maintenant le point négatif principal de l AIA est la diminution de la fertilité, largement démontrée, chez les femmes. Un critère de choix revient fréquemment, faute de mieux, dans les synthèses, celui d un nombre de polypes rectaux supérieur ou inférieur à 20. Les séries rétrospectives sur lesquelles se fonde ce critère sont anciennes, obsolètes du point de vue endoscopique (l indigo carmin révèle souvent beaucoup plus de lésions). Ce critère n a probablement aucune valeur scientifique, et l expérience du gastroentérologue est beaucoup plus importante pour décider de la conservation rectale, en évaluant de multiples critères (taille et degré de dysplasie des lésions, site de mutation, histoire familiale, compliance du patient). Cette décision devrait être toujours prise à l occasion de réunions de concertation médico-chirurgicale. Suivi après résection colique ou colorectale Le risque de cancer sur rectum restant, sans traitement et sans surveillance, est de 30 à 37 % à 20 ans (10). Après anastomose iléo-rectale, un suivi est donc nécessaire, au moins une fois par an, en utilisant systématiquement la chromoscopie, et il est très probable, bien qu insuffisamment démontré, que le suivi optimisé et le traitement systématique des adénomes résiduels permettent de limiter le risque de cancer et le recours à la proctectomie secondaire. À ce jour, les traitements médicamenteux prophylactiques (sulindac) ne sont pas justifiés en dehors d essais thérapeutiques. Ils n ont jamais fait la preuve de leur efficacité, même macroscopique sur le long terme chez l homme. Après anastomose iléo-anale, il est important de suivre les patients pendant les 2 années qui suivent la chirurgie pour deux raisons. La première est le diagnostic et le traitement de lésions adénomateuses se développant au niveau d une possible zone de muqueuse colique résiduelle (on peut, dans de rares cas, observer le développement rapide et extensif d une tumeur villeuse au niveau du réservoir). La deuxième est le diagnostic et le traitement des sténoses anastomotiques qui peuvent survenir avec une fréquence parfois notable (12 % des cas après anastomose manuelle) et peuvent être facilement dilatées au doigt. Il est ensuite probablement possible d espacer la surveillance du réservoir iléal à 2 ans, jusqu au développement d adénomes à ce niveau, ce qui semble survenir avec un délai médian de 4 ans après coloproctectomie totale. Surveillance et traitement au niveau duodénal Les adénomes duodénaux apparaissent chez quasiment tous les patients porteurs d une PAF. Le risque de développer un adénocarcinome duodénal ou jéjunal proximal est 300 fois supérieur à celui de la population générale, mais reste faible dans le cadre d évaluations rétrospectives en termes de risque cumulé (< 10 %) [9, 11]. Les cancers sont localisés, par ordre de fréquence : au niveau de l ampoule de Vater, du duodénum proximal et distal, du jéjunum proximal (12). La polypose duodénale est évaluée par la classification de Spigelman, qui prend en compte la taille, le nombre, le type histologique (tubuleux ou villeux) et le degré de dysplasie. Cinq stades sont définis par ces critères : stades 0-I-II : polypose modérée ; stades III-IV : polypose sévère (schématiquement : diamètre > 10 mm, nombre > 10, dysplasie de haut grade). La surveillance recommandée de façon consensuelle et internationale débute entre 20 et 25 ans (12). Une simple gastroscopie peut être proposée avant 15 ans pour dépister les rares lésions ampullaires précoces (recommandations d experts). Les recommandations de la Société française d endoscopie digestive (12) sont les suivantes : Un suivi endoscopique peut être recommandé tous les 2 ans en cas de polypose modérée, tous les ans pour les polyposes sévères, et tous les 6 mois en cas de dysplasie de haut grade (12). 124 La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 2 - février 2010

4 Il faut utiliser un endoscope à vision latérale pour l exploration duodénale et ampullaire et un second endoscope long (coloscope ou entéroscope) à vision axiale pour l exploration jéjunale proximale. Il est recommandé de réaliser une coloration par indigo carmin, car la majorité des adénomes duodénaux sont plans, et des biopsies systématiques des principaux adénomes visibles. Le choix du traitement est une décision complexe qui nécessite des équipes ayant une certaine expérience. Des principes simples sont : de ne pas laisser sans traitement une polypose avancée (stade IV de Spigelman). La faisabilité du traitement endoscopique dans ce cas dépend évidemment de l expérience du gastroentérologue. La duodénopancréatectomie céphalique est la seule alternative chirurgicale satisfaisante dans cette situation. de ne pas laisser sans traitement une lésion duodénale avancée (adénomes ou ampullomes de grande taille [1 à 2 cm], ou en dysplasie de haut grade). Prise en charge des tumeurs desmoïdes Le développement de tumeurs desmoïdes est une des deux premières causes de décès (30 % des cas) après colectomie chez les patients présentant une PAF. Ces tumeurs concernaient 10 % des patients et 30 % des familles dans une grande série rétrospective (13). Elles surviennent après une chirurgie abdominale dans 68 % des cas. Les patients présentant une mutation dans la partie distale du gène APC, au-delà du codon 1464, semblent plus à risque de développer ce type de tumeur. Les tumeurs desmoïdes sont des lésions non malignes (absence de potentiel métastatique) mais responsables d un envahissement locorégional et d une compression des organes de voisinage. Il n existe actuellement pas de traitement préventif du développement des tumeurs desmoïdes. Le traitement chirurgical à visée curative des tumeurs desmoïdes intra-abdominales et mésentériques est extrêmement difficile car grevé d une très lourde morbidité postopératoire (47 à 60 % des patients) : grêle court, sepsis, fistules, pancréatite, éventration. Les principaux traitements dont l efficacité a été rapportée dans plusieurs cas (aucune étude concernant un large effectif, ni, surtout, randomisée, n a été réalisée) sont le sulindac, les anti-œstrogènes, les progestatifs, et l imatinib. Il serait particulièrement important de réaliser des études prospectives évaluant réellement l efficacité de ces traitements, tant est pauvre la littérature sur ce sujet. Cela nécessiterait une coordination nationale devant la faible fréquence de ces cas. Principes de prise en charge d une polypose atténuée Particularités de prise en charge des polyposes atténuées liées au gène APC Il n existe pas de règle de prise en charge dans le cadre des polyposes atténuées liées au gène APC. L âge au moment des premiers cancers décrits peut être très jeune moins de 20 ans. Il ne faut en conséquence sans doute pas retarder l âge de la première surveillance (4). Compte tenu de la variabilité interet intrafamiliale, la suite de la prise en charge est empirique (en se basant sur des coloscopies de surveillance optimisées par l indigo carmin). Dans notre expérience, l indigo carmin identifie souvent une multitude de petits adénomes, ce qui conduit à une colectomie prophylactique, parfois bien au-delà de 20 ans. L atteinte duodénale peut être totalement dissociée de l atteinte colique. Là encore, une surveillance endoscopique avant 25 ans est recommandée, avec une prise en charge en fonction des constatations. Particularités de prise en charge des polyposes liées au gène MYH Par comparaison aux polyposes classiques liées au gène APC, l âge moyen d apparition d un cancer colorectal dans le cas d une polypose MYH est de 10 ans plus tardif (48 ans), et le nombre de polypes colorectaux est en moyenne inférieur (< 100 dans % des cas) [5]. La description, en revanche, de cancers très précoces (21 ans) et la grande variabilité individuelle du nombre d adénomes justifient de principe de commencer la surveillance tôt (vers 20 ans). Il existe très peu de données concernant le risque duodénal : la fréquence de l atteinte dans une étude est de 18 %, mais ce chiffre est à confirmer par d autres travaux. Une surveillance classique vers 25 ans peut être conseillée, en se focalisant sur les risques documentés d ampullome et de cancer duodénal (14). Plusieurs cas d atteinte cutanée à type d adénomes sébacés ont été décrits, en particulier au niveau du visage, ce qui rappelle la situation du syndrome de Lynch. Il n existe pas de recommandation de prise en charge spécifique. Dans le Abonnezvous en ligne! Bulletin d abonnement disponible page La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 2 - février

5 cadre des polyposes MYH, aucun cas de tumeurs desmoïdes, même mésentériques, comme dans les polyposes APC, n a été décrit. Conclusion L endoscopie colorectale, avec chromoscopie si nécessaire, est la base du diagnostic et de la prise en charge (décision et type de colectomie) d une polypose adénomateuse. La chromoscopie est particulièrement nécessaire au diagnostic d une nouvelle pathologie, la polypose festonnée. La diversité des atteintes extracoliques renforce la difficulté de la prise en charge, et des fiches simples sont actuellement en cours de diffusion par les sociétés savantes. Une attitude plus homogène améliorerait sans doute la qualité des soins pour ces patients. Il existe dans ce but un réseau national de gastroentérologues plus particulièrement impliqués. Références bibliographiques 1. Giardiello FM, Krush AJ, Petersen GM et al. Phenotypic variability of familial adenomatous polyposis in 11 unrelated families with identical APC gene mutation. Gastroenterology 1994;106: Caspari R, Friedl W, Mandl M et al. Familial adenomatous polyposis: mutation at codon 1309 and early onset of colon cancer. Lancet 1994;343: Iwama T, Mishima Y. Mortality in young first-degree relatives of patients with familial adenomatous polyposis. Cancer 1994;73: Brensinger JD, Laken SJ, Luce MC et al. Variable phenotype of familial adenomatous polyposis in pedigrees with 3' mutation in the APC gene. Gut 1998;43: Aretz S, Uhlhaas S, Goergens H et al. MUTYH-associated polyposis: 70 of 71 patients with biallelic mutations present with an attenuated or atypical phenotype. Int J Cancer 2006;119: Lamlum H, Al Tassan N, Jaeger E et al. Germline APC variants in patients with multiple colorectal adenomas, with evidence for the particular importance of E1317Q. Hum Mol Genet 2000;9: Spring KJ, Zhao ZZ, Karamatic R et al. High prevalence of sessile serrated adenomas with BRAF mutations: a prospective study of patients undergoing colonoscopy. Gastroenterology 2006;131: Torlakovic E, Snover DC. Serrated adenomatous polyposis in humans. Gastroenterology 1996;110: Arvanitis ML, Jagelman DG, Fazio VW et al. Mortality in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 1990;33: Moussata D, Nancey S, Lapalus MG et al. Frequency and severity of ileal adenomas in familial adenomatous polyposis after colectomy. Endoscopy 2008;40: Jagelman DG, DeCosse JJ, Bussey HJ. Upper gastrointestinal cancer in familial adenomatous polyposis. Lancet 1988;1: Saurin JC, Napoleon B, Gay G et al. Endoscopic management of patients with familial adenomatous polyposis (FAP) following a colectomy. Endoscopy 2005;37: Gurbuz AK, Giardiello FM, Petersen GM et al. Desmoid tumours in familial adenomatous polyposis. Gut 1994;35: Nielsen M, Poley JW, Verhoef S et al. Duodenal carcinoma in MUTYH-associated polyposis. J Clin Pathol 2006;59: Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations organisés par l industrie pharmaceutique Extension d AMM européenne pour Herceptin dans le cancer de l estomac Le groupe Roche a annoncé le 28 janvier 2010 l obtention auprès de la Commission européenne d une extension de l autorisation de mise sur le marché d Herceptin (trastuzumab) dans le cancer de l estomac. Herceptin est désormais homologué dans le cancer de l estomac HER2+ métastatique en association avec une chimiothérapie (à base de 5-FU ou de Xeloda [capécitabine, Roche] + cisplatine). Roche a indiqué, dans un communiqué, que 15 % à 18 % des tumeurs gastriques présentent un taux élevé de HER2. Le médicament avait obtenu un avis positif du Comité des médicaments à usage humain (CMUH) de l Agence européenne du médicament (EMA, ex-emea) en décembre La Commission s est appuyée sur les résultats impressionnants de l étude internationale ToGA, qui a montré que le traitement par Herceptin prolonge significativement la vie des patients présentant ce type agressif de cancer. La survie globale chez les patients sous Herceptin qui avaient des taux élevés de HER2 dans l étude ToGA a été de 16 mois en moyenne contre 11,8 mois chez les patients traités uniquement par chimiothérapie, a précisé Roche. Le laboratoire rappelle que ces résultats ont permis une procédure d examen accélérée par le CMUH. CP Nouvelles de l industrie pharmaceutique 128 La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 2 - février 2010