Best Of Hépatites XIX ème Journée Régionale de Pathologie Infectieuse 09/10/2012 Valérie Canva, CHRU Lille

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1 Best Of Hépatites 2012 XIX ème Journée Régionale de Pathologie Infectieuse 09/10/2012 Valérie Canva, CHRU Lille

2 Hépatite virale B Contributors: George Papatheodoridis (Coordinator & EASL Governing Board), Maria Buti, Markus Cornberg, Harry Janssen, David Mutimer, Stanislas Pol, Giovanni Raimondo; Reviewers: EASL Governing Board, Geoffrey Dusheiko, Anna Lok, Patrick Marcellin EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

3 La biopsie hépatique recule «Examen de référence» Recommandée sauf si cirrhose cliniquement évidente ou si l indication de traitement est indépendante du stade de fibrose et/ou de l activité Fibrotest Fibroscan A valider Prudence en raison de l inflammation EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

4 Indications de traitement ADN VHB ADN VHB < 2000 UI/ml ALAT < N Histologie peu sévère ADN VHB > 2000 UI/ml ALAT > N Histologie modérée ADN VHB > 2000 UI/ml Histologie sévère Suivi régulier Traiter (A1) Traiter quelles que soient les ALT (A1) Prise en compte également de l âge, de l histoire familiale de CHC ou de cirrhose et des manifestations extrahépatiques EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

5 Immunotolérant Indications de traitement Ag HBe+, AND VHB élevé, ALT N, pas ou peu d inflammation et de progression de la fibrose Immunotolérants > 30 ans Un suivi régulier tous les 3 à 6 mois est recommandé (B1) Patients < 30 ans, sans maladie hépatique et sans histoire familiale de cancer ou de cirrhose, Pas de biopsie immédiate ni de traitement ou Considérer la biopsie et/ou un traitement EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

6 Patients AgHBe- Indications de traitement ALT N < ADN VHB < UI/ml sans maladie hépatique Pas de biopsie immédiate ni de traitement (B1) Suivi régulier des ALT/3mois et ADN VHB /6-12 mois pendant au moins 3 ans est recommandé (C1). Au-delà, possible suivi annuel. Evaluation de la fibrose par les méthodes non invasives telles que le Fibroscan peut être utile (C2) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

7 Indications de traitement Patients AgHBe- et AgHBe+ ALT > 2N et VHB > UI/ml Possible traitement sans biopsie (B1) La biopsie hépatique peut apporter des informations utiles mais qui, souvent, n influent pas sur la décision thérapeutique Le recours aux marqueurs non invasifs pour l estimation de la fibrose et surtout pour confirmer ou infirmer l existence d une cirrhose est très utile chez les patients ayant démarré un traitement sans biopsie (B1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

8 Stratégies thérapeutiques Patients coinfectés par le VIH Indications de traitement identiques à celles du patient VIHreposant sur l ADN VHB, les ALT et les lésions histologiques En accord avec les récentes guidelines VIH, il est recommandé (A1): - de traiter simultanément de novo le VHB et le VIH - par du Ténofovir associé à l emtricitabine ou à la lamivudine - + un 3 ème agent contre le VIH Lamivudine, entécavir et ténofovir CI en monothérapie VHB en raison du risque de résistance pour le VIH (A1) En cas de CD4>500, possible traitement du VHB avant le VIH mais par Peg-IFN, adéfovir ou telbivudine car non efficaces sur le VIH EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

9 Hépatite virale C 2011

10 Efficacité des traitements anti VHC Taux de RVS 75% 40-45% 41% 16% 6% IFN 6 m IFN 12 m IFN + Riba 1998 Peg-IFN + Riba 2000 Peg-IFN + Riba + IP 2011

11 Télaprévir Réponse virologique soutenue RVS % Rechuteurs NR NR partiel NR nuls T12/PR48 Pbo/PR48 Zeuzem, 2011

12 Bocéprévir Réponse virologique soutenue P < Versus contrôle (2 bras) RVS (%) / /161 7/80 23/57 30/58 2/29 72/105 77/103 15/51 Global Non répondeurs Rechuteurs 7 4 semaines PR + Traitement guidé par la réponse BOC + PR (n = 162) 4 semaines PR + 44-week BOC + PR (n = 161) 48-semaines PR (n = 80) Bacon, N Engl J Med 2011

13 Efficacité de la trithérapie Bocéprévir chez les co-infectés naïfs VIH/VHC 100 PR B/PR ARN VHC indétectables (%) ,8 4,7 14,7 42,2 23,5 59,4 73,4 65,6 32,4 29,4 26,5 60,7 3/34 3/64 5/34 27/64 8/34 38/64 11/34 47/64 10/34 42/64 9/34 37/61 Semaines Fin de RVS12 Traitement La trithérapie par Boceprevir guérit 61 % des co-infectés naïfs de traitement anti-vhc Mallolas J, EASL 2012, Abs. 50

14 Efficacité de la trithérapie Télaprévir chez les co-infectés naïfs VIH/VHC Patients with SVR12 (%) n/n= 5/7 11/16 12/15 28/38 2/6 4/8 4/8 10/22 La trithérapie par Télaprévir guérit 74 % des co-infectés naïfs de traitement anti-vhc *Patient was defined as SVR12 if HCV RNA was <LLOQ in the visit window Dieterich DT, et al. CROI Abs 46

15 Télaprévir et Co-infection Naïfs G1 Patients with Relapse (%) n/n = 1/32 2/13 T/PR Taux de rechute PR Dieterich, CROI A46

16 CUPIC : Efficacité du Télaprevir Malades avec ARN VHC indétectable (%) Per protocole ITT 145/ / / / / / / /251 S4 S8 S12 S16 71 Hézode, EASL 2012, A8

17 90 CUPIC : Efficacité du Bocéprévir Malades avec ARN VHC indétectable (%) Per protocole ITT 1 1 2/155 2/ /149 55/150 88/144 88/151 89/126 89/146 S4 S8 S12 S16 Hézode, EASL 2012, A 8

18 CUPIC : Tolérance du Télaprévir et du Bocéprévir Malades, n (%) Effets indésirables graves (EIG)* *407 EIG chez 144 malades Telaprevir (n = 296) 144 (48,6 %)* Arrêts prématurés liés aux EIG 43 (14,5 %) Décès Septicémie, choc septique, pneumopathie, rupture de VO, encéphalopathie, cancer pulmonaire 6 (2,0 %) Infection (Grade 3/4) 26 (8,8 %) Malades, n (%) Effets indésirables graves (EIG) ** 158 EIG chez 61 malades Boceprevir (n = 159) 61 (38,4 %)* Arrêts prématurés liés aux EIG 12 (7,4 %) Décès Infection pulmonaire, sepsis 2 (1,3 %) Infection (grade 3/4) 4 (2,5 %) Décompensation hépatique (Grade 3/4) 13 (4,4 %) Décompensation hépatique (grade 3/4) 7 (4,4 %) Rash Grade 3 Grade 4 (SCAR) 20 (6,8 %) 2 (0,7 %) Rash Grade 3 Grade 4 (SCAR) 0 0 Anémie Grade 2 (8,0 - < 10,0 g/dl) Grade 3/4 (< 8,0 g/dl) Utilisation EPO Transfusion sanguine 58 (19,6 %) 30 (10,1 %) 168 (56,8 %) 45 (15,2 %) Anémie Grade 2 (8,0 - < 10,0 g/dl) Grade 3/4 (< 8,0 g/dl) Utilisation EPO Transfusion sanguine 36 (22,6 %) 16 (10,1 %) 105 (66,0 %) 17 (10,7 %) SCAR : severe cutaneous adverse reaction Hézode C, EASL 2012, Abs. 8

19 Anémie au cours de la trithérapie avec le bocéprevir : la diminution de dose de ribavirine est possible Patients (%) Réponse virologique : 1 ère stratégie dose de RBV EPO Réponse Fin TT RVS Rechute Poordad, EASL 2012, A1419

20 Interactions réciproques entre ARV et Télaprévir (TVR) ou Bocéprévir (BOC) ARV TVR ARV (Cmin) ARV TVR (Cmin) APV/r 56 % 30 % ATV/r 85 % 15 % DRV/r 42 % 32 % LPV/r 14 % 52 % RTV (100 mg bid) - 75 % (TVR 250 mg bid) 32 % (TVR 750 mg bid) EFV 10 % 11 % 25 % (TVR 1125 mg tid) 48 % (TVR 1500 mg bid) ETR 25 % RPV 89 % 13 % RAL 31 % ( 37 % G-RAL) ARV BOC ARV (Cmin) ARV BOC (Cmin) APV/r - - ATV/r 49 % DRV/r 59 % 32 % LPV/r 43 % 45 % EFV - 44 % ETR 29 % 12 % RPV - - RAL Van Heeswijk R, CROI 2011, A119; Garg V, CROI 2011 A629; Van Heeswijk R, ICAAC 2011, A1738a; Kakuda T, IWCPHT 2012, A018; DDL AFSSAPS Fev 2012; Van Heeswijk R, CROI 2011, A119; Kassera C, CROI 2011, A118; DDL AFSSAPS Fev 2012; de Kanter C, CROI 2012, A772LB; Hammond KP, IWCPHT 2012, A015

21 Associations ARV et IP VHC BOCEPREVIR TELAPREVIR Non recommandé LPV/r, DRV/r EFV Non recommandé DRV/r, LPV/r, FAPV/r Autorisé TDF RAL ATV/r + STP (expert pharmaco++) Autorisé TDF RAL ATV/r EFV + TVR 1125 mg bid A priori possible NRTI, T20 ETR A priori possible NRTI, T20 ETR, RPV

22 Management of HIV-HCV coinfected G1 patients according to fibrosis stage and prior treatment outcome Ingiliz P, Liver Int 2012

23 Hépatite virale E Chronic hepatitis E in the immunosuppressed: A new source of trouble? Bihl F, J Hepatol 2009 Persistent Carriage of Hepatitis E Virus in Patients with HIV Infection Dalton HR, NEJM 2009 Pathogenesis and treatment of Hepatitis E virus infection Wedemeyer H, Gastroenterol 2012 Hepatitis E Hoofnagle JH, NEJM 2012

24 Worldwide prevalence of HEV and the geographic distribution of the different HEV genotypes Wedemeyer, Gastroenterol 2012

25 Worldwide prevalence of HEV and the geographic distribution of the different HEV genotypes Wedemeyer, Gastroenterol 2012

26 Epidémiologie : Modalités de transmission Indirecte par ingestion d eau contaminée par les excréments humains Ingestion de foie/viande de sanglier, porc et cerf cru(e) ou peu cuit(e) Transmission materno-fœtale par passage transplacentaire au cours du troisième trimestre Zoonose : réservoir animal Porcs Bovins Cervidés Caprins Ovins Rats Rare transmission par transfusion Wedemeyer, Gastroenterol 2012 Hoofnagel NEJM 2012

27 Traitement Hépatite chronique - Ribavirine mg/j - Durée mal définie Hépatite aiguë sévère Vaccination Hépatites sub-fulminantes sur hépatopathie chronique sous-jacente Immunodéprimés : - Transplantation d organes - Chimiothérapie - VIH+ Morbidité et mortalité maternale et fœtale élevée en cas de transmission verticale Manifestations extra-hépatiques : - Polyradiculnévrite, Guillain Barré, neuropathie périphérique, ataxie et confusion - Arthrite, T pancréatite, anémie aplastique Wedemeyer, Gastroenterol 2012 Hoofnagel NEJM 2012

28 Pourcentage Age avr-11 mai-11 juin-11 juil-11 août-11 sept-11 oct-11 nov-11 déc-11 janv-12 févr-12 mars-12 avr-12 mai-12 juin-12 juil-12 août-12 sept-12 Effectif L hépatite E dans le Nord-Pas-de-Calais Hépatites E aiguës diagnostiquées au laboratoire de virologie CHRU-Lille (04/ /2012) cas Formes sévères chez des patients cirrhotiques Proportion Hommes/Femmes Age moyen Hommes 22 Femmes Hommes Femmes H+F Baras A, Bocket L, CHRU Lille, Données personnelles

29 VHE: diagnostic virologique Diagnostic direct Evolution des marqueurs Détection du génome viral par biologie moléculaire Preuve de la présence virale dans le sang ou les selles Diagnostic indirect Détection des anticorps (IgG/IgM) Baras A, Bocket L, CHRU Lille

30 En pratique VHE: diagnostic virologique IgG +/ IgM+ IgG +/ IgM- IgG -/ IgM+ IgG- / IgM- Infection en cours Immunisation ancienne Infection débutante? Faux positif? Infection débutante? Sérologie à contrôler PCR sang et/ou selles en cas de forte suspicion Baras A, Bocket L, CHRU Lille