Néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine : Spécificité des lésions et mécanismes toxiques

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1 Néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine : Spécificité des lésions et mécanismes toxiques Catherine FELIU Assistant Hospitalo-universitaire Laboratoire de pharmacologie et de toxicologie CHU de Reims Laboratoire de pharmacologie Médicale URCA-Médecine

2 Plan Effets pharmacologiques des inhibiteurs de la calcineurine Les différentes néphrotoxicités Aigue/Fonctionnelle Chronique/Structurelle Synthèse

3 ICN : Ciclosporine et Tacrolimus Effets pharmacologiques : cible Lymphocytes T

4 Néphrotoxicité des ICN Effet pharmacologique non restreint aux lymphocytes T Origine de la toxicité multiple de cette classe Néphrotoxicité : multiples mécanismes moléculaires et cellulaire: - Toxicité directe et lésionnelle - Toxicité indirecte : réponse cellulaire, activation de voies de signalisation Limite probablement la survie des greffons IRC menace tous les patients transplantés Rôle probable de P-glycoprotéine

5 Néphrotoxicité des ICN Néphrotoxicité aigue/fonctionnelle Débute précocement après l initiation du traitement Dose dépendante Réversible Régresse rapidement à la réduction des posologies Néphrotoxicité chronique ou structurelle Dysfonctionnement rénal irréversible Lésions histologiques de toutes les structures rénales Importance et fréquence des lésions augmentent avec la durée d exposition Nankivell et al, N Engl J Med, 2003 IRC 20% à 5 ans patients transplantés hépatiques, Ojo et al, N Engl J Med, 2003

6 Néphrotoxicité aigue/fonctionnelle Altération de l hémodynamique intra-rénale et réduction du débit de filtration glomérulaire Le plus souvent sans lésions histologiques décelables Mécanismes toxiques Déséquilibre entres facteurs vasoconstricteurs et vasodilatateurs Effets vasoconstricteurs : - Tonus sympathique, Scherrer et coll, N Engl J Med, Activation du système rénine-angiotensine, Picher et coll, J Am Soc Nephrol, 1995 intervention du TGF-β. Campistoll et coll, Kidney Int, Endothéline 1, Cauduro et coll, Clin Transplant, 2005, Perico et coll, J Am Soc Nephrol Thromboxane (TXB2) Diminution des facteurs vasodilatateurs : - NO - Prostaglandines (PGE2) Vasoconstriction rénale ischémie rénale

7 Néphrotoxicité chronique ou structurelle (1) Lésions histologiques irréversibles Précèdent la dégradation fonctionnelle (chute du DFG) Concernent toutes les structures rénales Atteinte vasculaire/ artériolaire - Hyalinose artériolaire - Lésion la plus spécifique des ICN - Remplacement des CML nécrosées par des dépôts focaux ou circulaires de protéines à la périphérie de la paroi des artérioles afférentes

8 Néphrotoxicité chronique ou structurelle (2) Atteinte artériolaire aboutit à une ischémie locale - Atteinte du compartiment tubulo-interstitiel Fibrose typiquement en bande Atrophie tubulaire - Atteinte au niveau glomérulaire Sclérose glomérulaire globale Lésions tubulaires conduisent à la formation de glomérules atubulaires : ischémiques et capsule de Bowmann épaissie. Infiltration macrophagique

9 Néphrotoxicité chronique ou structurelle Diagnostic différentiel/ spécificité des lésions Aucune lésion histologique n est spécifique de la néphrotoxicité des ICN Snanoudj R et al, Nephrotoxicity of calcineurin inhibitors: presentation, diagnostic problems and risk factors. Nephrol Ther. 2009

10 Mécanismes de la néphrotoxicité Différents types cellulaires sont la cible des ICN Épithélium tubulaire Interstitium rénal Cellules endothéliales Multiples mécanismes cellulaires et moléculaires Toxicité directe et lésionnelle Réponse cellulaire complexe, activation de voies de signalisation

11 Mécanismes de la néphrotoxicité Stress oxydant Buetler et al, Trends Pharmacol Sci, 2000 activation CYP3A4, NADPH oxydase inhibition de GSH synthetase Apoptose SRE TEM et fibrose Système rénine-angiotensine Stimule production ATII sécrétion TGFβ TEM et fibrose Stress du réticulum endoplasmique Pallet el al, Am J Transplant SRE induit par CSA - SRE induit modifications phénotypiques des cellules épithéliales rénales : TEM et fibrose

12 Mécanismes de la néphrotoxicité Cibles cellulaires des inhibiteurs de la calcineurine Lié à l inhibition de la calcineurine 2 sous-unités α et β α intervient dans le développement normal du rein. délétion de la sous-unité α chez la souris MEC et lésions histologiques analogues ICN. Gooch et al, Am J Pathl 2004 in vitro, TGFβ et fibronectine Gooch et al, Transplantation 2007 Immunophylline CyPA : extinction de l expression de CyPA par sirna SRE et TEM Pallet et al, Am J Transplant, 2008

13 Mécanismes de la néphrotoxicité APOPTOSE Stress oxydant, SRE, dysrégulation de l homéostasie du Calcium Activation gènes pro-apoptotiques des cellules tubulaires, interstitielles et endothéliales atrophie tubulaire FIBROSE SRE, sécrétion TGFβ, endothéline 1 Transition épithélio-mésenchymateuse Prolifération fibroblastique, Synthèse Matrice Extra Cellulaire Fibrose interstitielle

14 Synthèse : Mécanismes de la néphrotoxicité ICN Stress oxydant Stress du réticulum endoplasmique Inhibition calcineurine α AT II ERO TGFβ TEM Apoptose Inflammation Fibrose d après://

15 Merci de votre attention Questions?