Quantification des effets du Médicament: La Pharmacodynamie
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- Coralie Perras
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1 Quantification des effets du Médicament: La Pharmacodynamie
2 La pharmacodynamie La pharmacodynamie correspond à la mesure de l effet d un médicament sur un organisme vivant en fonction de la dose. Les objectifs de la pharmacodynamie sont: Préciser la relation concentration-effet Déterminer un intervalle thérapeutique
3 La relation dose-effet La plupart des médicaments agissent sur des cibles définies dont la stimulation ou le blocage détermine une série d évènements à l origine d un effet. On peut établir une relation concentration-effet à différents niveaux: Au niveau de la cible Au niveau d une cellule ou d un tissu Au niveau d un organe Au niveau d un organisme Au niveau d une population
4 La relation dose-effet 1. La loi d action de masse M + C MC Enzymes Constante de Michaelis (KM) k1 K-1 A l équilibre Molécule/médicament: M Cible spécifique : C Récepteurs Constante de dissociation (KD) KM = [E] x [S] / [ES] KM = K-1 / K1 Concentration de substrat permettant 50% de la vitesse max de réaction KD = [L] x [R] / [LR] KD = K-1 / K1 Concentration en ligand permettant d occuper 50% des récepteurs
5 La relation dose-effet L effet pharmacodynamique est proportionnel au % de la cible occupé Effet 100 Emax pente Emax/2 0 CE50 Log [C] Emax/2: concentration produisant 50% de l effet maximum du médicament CE50: puissance du médicament (concentration pour atteindre Emax/2)
6 Effet 1 Emax La relation dose-effet Tous les médicaments n ont pas le même Emax pour une même cible Pour les classer on utilise l activité intrinsèque: Emax de la molécule la plus active (AI: 1) 0 Log [C] Classification fonctionnelle des médicaments: Agonistes entiers Antagonistes compétitifs et non compétitifs Agonistes partiels Agonistes-antagonistes Agonistes inverses
7 La relation dose-effet Tous les médicaments n ont pas le même Emax pour une même cible Médicaments agonistes «entiers»: AI = 1 A: adrénaline NA: noradrénaline ISO: isoprénaline A NA E max Notion de puissance: plus la concentration produisant Emax/2 est faible, plus le médicament est dit «puissant» A quoi ça sert? A gérer le choix des doses équipotentes en cas de changement de molécule
8 Effet La relation dose-effet Tous les médicaments n ont pas le même Emax pour une même cible Médicaments agonistes «partiels»: 0 < AI < 1 1 Emax Agoniste partiels sont des antagonistes partiels 0 Log [C] Exemple: Morphine AI = 1 Buprénorphine: AI = 0.3
9 FC stimulée par isoprénaline Effet La relation dose-effet Tous les médicaments n ont pas le même Emax pour une même cible Médicaments antagonistes «neutres»: AI = 0 1 Emax Log [C] 20 0 NONE pd 2 : Log [M] -6-5 AI = 0 pd 2 : log (-) de la concentration d antagoniste diminuant de 50% l effet maximal de l agoniste
10 La relation dose-effet Tous les médicaments n ont pas le même Emax pour une même cible Médicaments antagonistes «neutres»: AI = 0 Antagonisme peut être «surmonté» par l augmentation des doses de l agoniste Orthostérique Antagonisme insurmontable Allostérique
11 Effet La relation dose-effet Tous les médicaments n ont pas le même Emax pour une même cible Médicaments agonistes «inverses»: AI < 0 1 Emax 0 AI: < 0!!!!!! Effets inverses de l agoniste Exemple: benzodiazépines: sédation flumazénil : éveil -1 Log [C]
12 La relation dose-effet Tous les médicaments n ont pas le même Emax pour Absence de ligand «activité constitutive» une même cible Médicaments agonistes «inverses»: AI < 0 G G Découplage prot G E1 E1 Suppression Activité constitutive
13 La pharmacodynamie La pharmacodynamie correspond à la mesure de l effet d un médicament sur un organisme vivant en fonction de la dose. Les objectifs de la pharmacodynamie sont: Préciser la relation concentration-effet Déterminer un intervalle thérapeutique
14 L intervalle ou index thérapeutique L administration d un médicament a pour but d atteindre un effet thérapeutique avec le moins d effets indésirables possibles. On parle de rapport bénéfice-risque optimal. Pour établir le rapport bénéfice-risque optimal, il faut préciser: La relation concentration-effet recherché La relation concentration effet toxique
15 L intervalle ou index thérapeutique Idéalement 100 Effet Effet bénéfique Effet indésirable Emax/2 0 CE50 efficacité CE50 toxicité Log [C]
16 L intervalle ou index thérapeutique Le cas le plus fréquent 100 Effet Effet bénéfique Effet indésirable Emax/2 0 CE50 efficacité CE50 toxicité Log [C]
17 Risque CV L intervalle ou index thérapeutique La notion d intervalle thérapeutique est trompeuse!!!! Il existe plusieurs types d effets indésirables médicamenteux (EIM): EIM attendus: Ils découlent des propriétés pharmacologiques de base Exagération de l effet sur une cible:» Ex: les anti-hta diminuent le risque cardiovasculaire mais à fortes doses augmentent ce risque Interaction avec une autre cible» Ex: les «statines» diminuent le LDL cholestérol mais déterminent des rhabdomyolyses (destruction du tissu musculaire) Ils sont dose-dépendants Ils sont prévisibles et fréquents Ils sont connus avant la mise sur le marché Tension artérielle
18 L intervalle ou index thérapeutique La notion d intervalle thérapeutique est trompeuse!!!! Il existe plusieurs types d effets indésirables médicamenteux (EIM): EIM Inattendus (bizarres): Ne s expliquent pas par les propriétés pharmacologiques de base: Ex: Allergies à la pénicilline (1/1000) Ex: hépatites et valproate de sodium Ils ne sont pas dose-dépendants Ex: noramidopyrine (métamizole) et agranulocytoses» 1 prise qui sensibilise l organisme» 1 prise qui déclenche la réaction immunitaire Ils sont imprévisibles ou difficilement prévisibles (intérêt de la pharmacogénétique) Ils nécessitent une surveillance clinique ou biologique Enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) et valproate de sodium NFS et plaquettes lors d un traitement par héparine Ils sont rares et souvent graves Ils ne sont pas connus avant la mise sur le marché
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