Sommaire. Définition Médicaments à marge thérapeutique étroite Principaux médicaments à marge thérapeutique étroite...

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1 Sommaire Présentation de l auteur... V Abréviations... XIII Légende des pictogrammes... XIV Introduction... XV Notions de pharmacocinétique... 1 La résorption... 2 Définition... 2 Différents types de résorption... 2 Notion de biodisponibilité... 4 La distribution... 5 Le transport plasmatique... 5 La diffusion tissulaire... 6 La métabolisation ou biotransformation... 7 Définition... 7 Rappel sur les systèmes enzymatiques... 7 Réactions mises en jeu... 8 Lieu de la métabolisation... 8 Rôle de la métabolisation... 8 Conséquences de la métabolisation... 8 Cas particuliers... 9 L élimination... 9 L élimination rénale... 9 L élimination hépatique ou fécale Autres voies d élimination Notion de demi-vie d élimination Notions de pharmacodynamie Action sur les récepteurs cellulaires Définitions La réaction récepteur-ligand Interférences médicaments/récepteurs Action sur les mécanismes de transport Les canaux ioniques Les mécanismes de transport actif Action sur les systèmes enzymatiques Généralités sur les interactions médicamenteuses Définitions Médicaments à marge thérapeutique étroite Définition Principaux médicaments à marge thérapeutique étroite... 18

2 VIII Interactions médicamenteuses Les deux types d interactions médicamenteuses Les quatre niveaux d interactions médicamenteuses Interactions pharmacocinétiques Interactions au cours de l étape de la résorption Formation de complexes Cas clinique : prescription de calcium et de biphosphonates Cas clinique : prescription de fer et d hormones thyroïdiennes Cas clinique : prescription de zinc et cyclines Adsorption sur une surface inerte Cas clinique : prescription de colestyramine Cas clinique : prescription d un pansement digestif Cas du sévélamer (Renagel ) : chélateur du phosphore Ralentissement de la vidange gastrique Cas clinique : prescription d exénatide à libération immédiate Modification du ph gastrique Cas clinique : antisécrétoire gastrique et contraception d urgence Cas clinique : antisécrétoire gastrique et erlotinib Interactions avec les médicaments modifiant le ph gastrique Interactions avec la glycoprotéine P : protéine de transport Interactions au cours du transport plasmatique Cas général : interactions entre deux médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques Principales interactions concernées Cas clinique : acénocoumarol et fénofibrate Interactions au cours de la métabolisation Interactions et cytochromes P Mécanismes de l induction et de l inhibition enzymatiques Inducteurs enzymatiques Inhibiteurs enzymatiques Induction enzymatique Principaux inducteurs enzymatiques Cas clinique : fluindione et millepertuis Cas clinique : anticonvulsivant/contraceptif hormonal Inhibition enzymatique Inhibiteurs enzymatiques puissants du CYP3A Principaux médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés par le CYP3A Cas clinique : dérivés de l ergot de seigle et macrolides Cas clinique : diltiazem et simvastatine Cas clinique : oxybutynine et télithromycine... 57

3 Sommaire IX Cas clinique : acide fusidique et statines Cas clinique : alfuzosine et clarithromycine Cas clinique : tamoxifène (prodrogue) et inhibiteurs enzymatiques Interactions et glucuronoconjugaison Inhibiteurs de la glucuronoconjugaison Inducteurs de la glucuronoconjugaison Cas clinique : association lamotrigine et valproate Interactions et transporteurs d influx Interactions au cours de l élimination Cas clinique : lithium et AINS Cas clinique : méthotrexate et salicylés Interactions pharmacodynamiques Antagonisme entre deux médicaments Antagonisme compétitif Antagonisme fonctionnel ou physiologique Addition d effets : augmentation de la toxicité ou addition des effets indésirables Médicaments favorisant une hyperkaliémie Rôle du potassium dans l organisme Conséquences d une hyperkaliémie Principaux médicaments hyperkaliémiants Traitement d une hyperkaliémie modérée par résine échangeuse d ions Cas clinique : sel de potassium et médicament hyperkaliémiant Cas clinique : spironolactone et médicament hyperkaliémiant Cas clinique : médicament hyperkaliémiant et médicament contenant dans ses excipients du potassium Médicaments favorisant une hypokaliémie Cas clinique : prescription de deux médicaments hypokaliémiants Cas clinique : digoxine et médicament hypokaliémiant Médicaments favorisant les torsades de pointe Les torsades de pointe Conséquences cliniques Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe Facteurs de risque Principaux médicaments hypokaliémiants et bradycardisants Cas cliniques : prescription de deux médicaments torsadogènes... 96

4 X Interactions médicamenteuses Cas clinique : médicament torsadogène et médicament hypokaliémiant Cas clinique : médicament torsadogène et médicament bradycardisant Médicaments favorisant une hypotension orthostatique Principaux médicaments en cause Cas clinique : antihypertenseur vasodilatateur et alphabloquant à visée urologique Cas clinique : dérivé nitré et inhibiteur de la phosphodiestérase de type Médicaments à l origine d un syndrome sérotoninergique Le syndrome sérotoninergique Médicaments en cause Cas clinique : lithium et antidépresseur Médicaments atropiniques ou anticholinergiques Principaux médicaments atropiniques Effets indésirables et contre-indications Cas clinique : prescription de deux médicaments atropiniques Médicaments favorisant un angio-œdème Le système rénine-angiotensine-aldostérone Signes cliniques et circonstances d apparition Principaux médicaments responsables Cas clinique : ramipril et racécadotril Exemples de classes médicamenteuses à risque Les anticoagulants oraux antivitamines K (AVK) Cas clinique : AVK et miconazole Cas clinique : association AVK et aspirine Cas clinique : association AVK et anti-infectieux Cas clinique : association AVK et paracétamol Cas clinique : association AVK et antidépresseur IRS Cas clinique : association AVK et corticoïdes Les anticoagulants oraux directs (AOD) Spécialités commercialisées Comparaison AOD et AVK Utilisation en thérapeutique Éléments de pharmacocinétique Interactions médicamenteuses des AOD : mécanismes d action Cas clinique : dabigatran et amiodarone Cas clinique : rivaroxaban et fluconazole Cas clinique : apixaban et carbamazépine Cas clinique : relais AVK/AOD La colchicine (antigoutteux) Pharmacocinétique et interactions médicamenteuses

5 Sommaire XI Utilisation en thérapeutique Recommandations de l ANSM aux professionnels de santé Les statines ou inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Spécialités commercialisées Principaux effets indésirables Caractéristiques pharmacocinétiques Cas particulier de la rosuvastatine Interactions médicamenteuses des statines Statines et levure de riz rouge Les antidiabétiques : traitement du diabète de type Les sulfamides hypoglycémiants : antidiabétiques oraux Répaglinide : antidiabétique oral La metformine : antidiabétique oral Les stimulants des incrétines Interactions médicamenteuses avec le pamplemousse (fruit et jus) Type d interactions en cause Mécanisme de l interaction Recommandations aux patients Principaux médicaments concernés Cas particulier de l aliskirène (Rasilez ) Type d interaction Mécanisme de l interaction Recommandations aux patients Interactions médicamenteuses avec le millepertuis Médicaments photosensibilisants La photosensibilisation médicamenteuse La phototoxicité La photoallergie Principaux médicaments responsables de photosensibilisation Mesures de prévention Cas particulier du kétoprofène utilisé par voie locale : recommandations de l ANSM Annexes Annexe 1 Principaux médicaments à marge thérapeutique étroite Annexe 2 Exemples de médicaments substrats de la glycoprotéine P Annexe 3 Principaux médicaments inhibiteurs de la glycoprotéine P Annexe 4 Principaux médicaments inducteurs de la glycoprotéine P Annexe 5 Principaux inducteurs enzymatiques Annexe 6 Principaux médicaments inhibiteurs du CYP3A Annexe 7 Principaux médicaments métabolisés par le CYP3A Annexe 8 Principaux médicaments atropiniques Annexe 9 Principaux médicaments hyperkaliémiants Annexe 10 Principaux médicaments hypokaliémiants

6 XII Interactions médicamenteuses Annexe 11 Principaux médicaments torsadogènes Annexe 12 Principaux médicaments bradycardisants Annexe 13 Principaux médicaments à l origine d une hypotension orthostatique (autres que les antihypertenseurs) Annexe 14 Principaux médicaments à l origine d un syndrome sérotoninergique Annexe 15 Principaux médicaments responsables d angio-œdème Principaux médicaments responsables d angio-œdème en association aux IEC Bibliographie