les Facteurs de la Coagulation

Transcription

1 LA COAGULATION

2 plan Définition les Facteurs de la Coagulation Déroulement de la coagulation A. la thrombinoformation B. Fibrinoformation Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation

3 Définition étape de l hémostase, conduisant à la formation de fibrine, permettant de consolider l agrégat plaquettaire Implique des facteurs plasmatiques, des protéines de l inflammation, des phospholipides, du Ca2+

4 les Facteurs de la Coagulation synthèse majoritairement hépatique désignés par chiffres romains, et suffixe «a» sous forme activée Facteurs Vitamine K dépendants nécessite l intervention de la vit.k, pour une synthèse sous forme fonctionnelle: II, VII, IX, X Modification post-traductionnelle: g carboxylation de résidus Acide Glutamique (GLU) de la chaîne protéique, par une g carboxylase utilisant la vitk comme cofacteur enzymatique

5 Les g-carboxyglutamates (GLA) formés, situés dans la région N- terminale, confèrent à ces facteurs la propriétés de fixer le Ca2+ et de se lier au phospholipides anioniques des mb plaquettaires et cellulaires L absence de vit.k ou son inhibition provoque la production de facteurs II, VII, IX, X non fonctionnels appelés PIVKA (Protein Induced by Vitamine K Absence or Antagonist)

6 3-Déroulement de la coagulation 3 étapes successives: -la génération d un complexe prothrombinase: 2 voies possibles -la thrombinoformation -la fibrinoformation Génération d un complexe prothrombinase a)voie intrinsèque ou endogène: activation de facteurs de la phase contact PK, KHPM, XII, XI In vivo: surface contact activatrice électronégative du collagène sous-endothélial, et la protéolyse de la PK sur les endothéliales semblent initier la voie In vitro: surface contact activatrice électronégative type verre, kaolin, silice, provoque changement conformationnel XII -activations successives du XII, XI, IX -formation d un complexe Tenase (IXa,VIIIa)+ Ca2+ + PF3: activation X

7 b)voie extrinsèque ou exogène: la lésion vasculaire s accompagne d une libération de Facteur Tissulaire -formation d un complexe VII- Ca2+ -FT, où le VII s active en VIIa, puis activation du X

8 la thrombinoformation formation complexe prothrombinase : association Xa + Ca2+ + Va, liés à surface phospholipidique (mb plaquette PF3, ou FT) -clivages de la Prothrombine II en Thrombine IIa -Thrombine: enzyme puissante, libre, plusieurs rôles -fibrinoformation -activation facteur V, VIII, XIII -participe à l activation et agrégation plaquettaire dans Hémostase primaire -participe à l activation de Protéine C (inhibiteur physiologique)

9 Fibrinoformation Fibrinogène: 6 chaînes polypeptidiques Aa Bb gg, identiques 2 à 2 -clivage extrémités N-Terminales des chaînes Aa Bb : formation de monomères de fibrine -polymérisation des monomères de fibrine par liaisons H: formation de fibrine instable et soluble stabilisation de la fibrine par liaisons covalentes de transamidation grâce au XIIIa, entre les domaines appelés D (région C- terminales) des monomères: formation de fibrine insoluble

10

11 Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation 4-1 Les inhibiteurs des Sérine-protéases (SERPINS) Inhibiteurs protéiques formant des complexes équimoléculaires stables, inhibant site actif (comportant résidus sérine) des facteurs activés AntiThrombine III (ATIII) -glycoprotéine plasmatique, synthétisée par le foie -inhibiteur majoritairement de Thrombine et Xa -inhibiteur modéré de IXa, XIa, XIIa, et Kallicréine -action lente, mais fixation d Héparine sur ATIII, augmente vitesse d inhibition (x2000), d où l action anticoagulante de l Héparine -In vivo, l héparane-sulfate (glycosaminoglycanne) de la paroi vasculaire, joue le rôle de l héparine ATIII représente 77% de l activité d inhibition de la thrombine dans le plasma Cofacteur 2 de l Héparine (HCII): inhibition spécifique de la Thrombine, potentialisée in vivo par le dermatane-sulfate, et l héparine

12 Système de la Protéine C / Protéine S: -Protéine C: zymogène, synthèse hépatique vit.k dépendante -Protéine S: cofacteur, synthèse hépatique, endothéliale, et Mk -Thrombomoduline: protéine mb récepteur de la thrombine sur la endothéliale Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) -synthèse endothéliale et Mk -complexe le Xa, et devient inhibiteur du complexe FT-VIIa