IFSI 1 ère année 02 octobre 2017 E. ABE Laboratoire de Pharmacologie Toxicologie CHU R POINCARE

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1 IFSI 1 ère année 02 octobre 2017 E. ABE Laboratoire de Pharmacologie Toxicologie CHU R POINCARE

2 Rappels Définitions Pharmacocinétique (PK) Devenir du médicament dans le sang Concentration / temps Pharmacodynamie (PD) Mode d action - Effet du médicament Effet / concentration Relation PK/PD Effet / temps

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4 Devenir du médicament dans l organisme = Exposition au médicament Etude de l évolution des concentrations des médicaments dans les liquides biologiques

5 La PK se caractérise en 4 phases A = Absorption (Résorption) D = Distribution M = Métabolisation E = Elimination Les paramètres pharmacocinétiques F = Biodisponibilité Vd = Volume de distribution T 1/2 = Demi-vie plasmatique Cl = Clairance

6 Compartiment central Compartiment périphérique

7 Compartiment central Compartiment sanguin Compartiment périphérique Tissus Organes

8 Absorption: Passage du principe actif dans la circulation à partir de son site d administration Elle dépend de : Forme galénique Dissolution du principe actif dans le tube digestif Passage des membranes biologiques

9 Voie Orale Voie parentérale (IV, IM, SC) Voie rectale Voie pulmonaire Voie cutanée Voie nasale Choix de la voie dépend de La rapidité de l effet recherché Du site d action De l Etat physiologique du patient De la nature du médicament

10 Inhalation Per Os Premier passage pulmonaire Sub-linguale IV Veine porte Système cave Premier passage hépatique SC IM Aorte Rectale V. Hémorroïdale supérieur REIN ou FECES Premier passage digestif Métabolisme puis élimination

11 Absorption et forme galénique

12 Forme Pharmaceutique solide Agregats Particules Principe actif en solution Résorption

13 Passage transmembranaire Diffusion passive (sans énergie) Molécule dépendante (taille et lipophilie) ph gastrique et intestinal dépendant (acides et bases) Gradient de concentration Non saturable, non spécifique Diffusion active (avec énergie) Transporteur actif Molécule hydrophile Saturable et spécifique

14 Facteurs modifiants l absorption digestive Caractéristiques physicochimiques des médicaments Forme galénique du médicament Alimentation Absorption régulée par les protéines d efflux (P-gp) Interactions médicamenteuses Pathologies digestives

15 Exemples En dehors des repas : Antituberculeux Pendant les repas : nitrofurantoïne Attention aux laitages : formation de complexe insoluble avec le calcium (tétracycline) IAM : antiacides

16 Lumière intestinale Paroi intestinale Veine Porte Circulation générale Métabolisme Elimination

17 Phase de dissolution Phase de résorption Absorption Organe cible Métabolisme Circulation générale

18 Biodisponibilité Fraction de médicament qui après administration, atteint la circulation générale Rapport entre la dose administrée et la quantité absorbée Tient compte de la dégradation intestinale Tient compte de l effet de premier passage hépatique

19 Biodisponibilité De la voie IV = 100% De la orale 100% fraction absorbée X Fraction n ayant pas subit l EPP

20 Autres voies d administration IM = Résorption musculaire, assez rapide SC = Résorption lente, au niveau du derme Pulmonaire = résorption rapide Cutanée : Absorption lente (patch), mais attention à la zone et à l état de la peau Sublinguale = Pas d effet de premier passage Rectale = moins d EPP que la voie orale

21 Biodisponibilité (F) Fraction de la dose retrouvée dans la circulation générale par rapport à la dose administrée. Concentration plasmatique Voie IV Voie Orale Calcul de l aire sous la courbe = ASC ou AUC pour chaque voie d administration F = ASC voie testée ASC IV temps

22 Concentration plasmatique C0 C max Absorption + Elimination Voie IV Voie Orale Elimination T max temps

23 Nécessaire pour le développement des médicaments génériques Deux formes galéniques sont bioéquivalentes si leurs biodisponibilités sont équivalentes (±10%) Quantité de principe actif qui arrive à la circulation sanguine (ASC) La vitesse avec laquelle le principe actif y accède (Cmax et Tmax)

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25 Phase de répartitiondu principe actif (PA) dans l ensemble des tissus et des organes à partir du sang Le PA circule dans le sang soit sous forme libre soit sous forme liée à des constituants du sang Protéines plasmatiques (albumine, α- gp) Globules rouges

26 Compartiment central Compartiment périphérique

27 Fixation aux protéines plasmatiques Variables et réversibles Inactivation temporaire du médicament Compétition entre les médicaments Seule la forme libre du médicament peut se fixer sur les tissus : FORME ACTIVE du médicament

28 Compartiment central Compartiment périphérique

29 Fixation aux protéines plasmatiques Médicaments fortement fixés (>90%) Interactions médicamenteuses +++ Médicaments moyennement fixés (30% - 90%) Médicaments faiblement fixés (< 30%)

30 Compartiment central Compartiment périphérique M B -P M B

31 Quand? Modification des concentrations en protéines plasmatiques Modification de la conformation de l albumine Compétition sur le même site de fixation À cause de? Age (hypoprotéinémie de la personne agée) Maladie impactant les protéines Interactions médicamenteuses

32 Dépend Des propriétés physico-chimiques du médicament Irrigation sanguine du tissus Perméabilité des capillaires Barrière hémato encéphalique Barrière placentaire Transporteurs

33 Irrigation tissulaires Très vascularisé Cœur, poumons, foie, reins, cerveau, glandes endocrines Moins vascularisé Peau, muscles Peu vascularisé Tissus adipeux Vascularisation négligeable Dents, os, tendons, phanères

34 Volume de distribution (Vd) Volume fictif dans lequel devrait se distribuer le médicament pour être à la même concentration que celle du plasma Permet de «quantifier» la distribution tissulaire Pas de rapport avec les volumes physiologiques entre 3 et litres!! Volume élevé = forte affinité tissulaire -

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36 Définition Elimination du principe actif par réaction chimique qui le dénature = Biotransformation Réactions enzymatiques qui aboutissent à la formation d un ou plusieurs composés = Métabolites Métabolites peuvent être aussi actifs, moins actifs ou plus actifs voire toxique que le PA

37 Pourquoi? Rendre le PA plus hydrosoluble pour être plus facilement éliminé par l organisme Ou? Dans le foie +++ (hépatocytes) Dans les poumons, intestins, reins

38 Comment? Réaction de phase I Oxydation Hydrolyse Réduction Principe actif Réaction de phase II conjugaison Métabolite Métabolite Elimination ou poursuite des réaction de métabolisme de phase I ou II Produit hydrosoluble

39 Réaction de Phase I Oxydation : Cytochrome P450 (Hépatique +++) Un cytochrome n est pas spécifique d un substrat Un substrat n est pas spécifique d un cytochrome Iso-enzyme les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2 Variabilité génétique

40 Les cytochromes Classification

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42 Conjugaison Formation de substances conjuguées, hydrosolubles et facilement éliminées par les urines ou la bile Glucuro conjugaison Sulfo-conjugaison Acétylation Alkylation

43 Médicament 1 Actif Méthadone 2 Actif Nordiazépam 3 Inactif (dans le cas des prodrogues) AZT 4 Actif Paracétamol(DOLIPRANE ) Métabolite correspondant Inactif EDDP Actif Oxazépam(SERESTA ) Actif AZT - triphosphate Toxique NAPQI Chlordiazépoxide Diazépam Nodiazépam Oxazépam Clorazépate Témazépam Glucuronide

44 Cas exemple 4 Glucuronate Glucuronyl transférase Paracétamol Sulfo transférase Sulfate Inducteur enzymatique, tabac, surdosage en paracétamol + + Cytochromes Acide mercaptopurique Antidote : N acéthylcystéine Glutathion transférase - - NAPQI Métabolite réactif toxique Nécrose, cytolyse hépatique Déficit en glutathion : jeun, alcool NAPQI : N acétyl P benzquinone imine

45 Induction enzymatique Augmentation de la synthèse des cytochromes Augmentation de leur activité Augmentation du métabolisme des médicaments Diminution des concentrations plasmatiques Diminution de l efficacité Phénomène progressif Subsiste après l arrêt de l inducteur

46 Les inducteurs enzymatiques

47 Inhibition enzymatique Diminution de l activité enzymatique Diminution du métabolisme des médicaments Augmentation des concentrations plasmatiques Risque de Toxicité Action immédiate Arrêt immédiat à l arrêt de l inhibiteur

48 Métabolisme - facteurs de variation

49 Définition Eliminationd un PA par sortie de l organisme par les voies physiologiques Essentiellement par voie Rénale Biliaire Mais aussi : pulmonaire, salivaire, dans les larmes, dans le lait

50 Notion de clairance Capacité d un organe à épurer totalement un volume de fluide par unité de temps. Clairance plasmatique : volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps Demi-vie d élimination Temps au bout du quel la concentration sanguine à diminuer de moitié

51 Concentration plasmatique Voie Orale C C / 2 T 1/2 temps

52 Notion d état d équilibre Cet état est obtenu après administration régulière de médicament, quand les concentrations plasmatiques cessent d augmenter. Elle dépend de la demi-vie du médicament

53 Concentration plasmatique Perfusion continue = voie IV temps Début de l administration Etat d équilibre Arrêt de l administration

54 voie IV Cmax Cmin Dose Dose Dose Dose

55 Excrétion des médicaments par le système biliaire. Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale où il peut être réasborbé : cycle entérohépatique

56 Lumière intestinale Paroi intestinale Veine Porte Circulation générale Métabolisme Excrétion biliaire Elimination Cycle entéro-hépatique

57 La plupart des molécules sont éliminées dans les urines Soit sous forme inchangée, soit sous forme de métabolite

58 Modification du débit de filtration glomérulaire IR, IC, âge Modification de la sécrétion tubulaire IR, IC, âge, interaction médicamenteuse Modification de la réabsorption tubulaire ph, débit de fraction filtrée, âge Modification de la fraction libre

59 Etudier le devenir des médicaments dans l organisme Mesurer des concentrations sanguines en vue d optimiser les schémas thérapeutiques Adapter la posologie Détecter les interactions médicamenteuses

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64 Concentration Seuil de toxicité Marge thérapeutique B A C Seuil d efficacité Temps

65 Concentration Seuil de toxicité Marge thérapeutique B Seuil d efficacité A C Temps

66 Cmax = pic Cmin = Résiduelle Dose

67 Concentration A Diminution de dose B Marge thérapeutique Augmentation de dose C Temps

68 250mg x 6 500mg x 3 750mg x 2

69 Mr ABC Def 500 mg x 4 de vancomycine par jour Au 3 ème jour une concentration «résiduelle» est mesurée : 5 mg/l (Nle : 10-15) Concentration Cmin plvt Temps

70 Mr ABC Def 500 mg x 4 de vancomycine par jour Au 3 ème jour une concentration «résiduelle» est mesurée : 20 mg/l (Nle : 10-15) Concentration Cmin Plvt Plvt Temps

71 Mr ABC Def 500 mg x 4 de vancomycine par jour Au 3 ème jour une concentration est mesurée : 20 mg/l (Nle : 10-15) Concentration???? Cmin Plvt Temps