La réaction d'aldolisation Définition

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2 La réaction d'aldolisation Définition Définitions stricto-senso et usage. Aldolisation => β-aldol Crotonisation => α-énone Exemple : aldolisation croisée aldolisation croisée β-aldol crotonisation α-énone Formation de centres asymétriques (stéréosélectivité), chimiosélectivité, régiosélectivité : réaction couvrant les notions principales de la chimie organique. LYN

3 Liaison C= : ~120 ~1,2 A La réaction d'aldolisation Composés carbonylés liaison σ et π Csp 2 et sp 2 Spectroscopie IR : σ (C=) ~ 1720 cm -1 (élongation) δ C µ δ π π C= RMN du proton : δ ~ 10 ppm δ ~ 2 ppm RMN du carbone : aldéhyde δ ~ 200 ppm cétone δ ~ 205 ppm Spectroscopie UV : n -> π* (interdite) π -> π* LYN

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5 La réaction d'aldolisation Composés carbonylés Acidité de proton en α : pka = 16,7 Ph pka = 18,3 pka = 19,3 Ceci vient de la stabilisation des bases conjuguées, les énolates, par effet mésomère attracteur de la fonction carbonyle. Réactivité des énolates : site dur = basique site mou = nucléophile LYN

6 La réaction d'aldolisation Composés carbonylés Tautomérie céto-énolique : catalyse acide catalyse basique B B alogénation en α des composés carbonylés : δ δ Br Br Br Br Br électroattracteur : blocage de la réaction - Br LYN

7 La réaction d'aldolisation Etude de la réaction Etude cinétique : EtNa Etape cinétiquement déterminante : attaque de l'ion énolate. Mécanisme : Et -Et Et Et - LYN

8 La réaction d'aldolisation Etude de la réaction L'attaque de l'énolate se fait sur l'aldéhyde plutôt que sur la cétone? => étape importante car cinétiquement déterminante => aldéhyde plus réactif avec les nucléophiles : R 1 R 2 R 1 /R 2 Ph/ Ph/Ph Ph/Me Me/Me k ,9 2,0 15,1 264 NaB 4 => La BV de l'aldéhyde (π*) est plus basse que celle de la cétone. Mécanisme d'attaque : angle de Dünitz-Burgi Nu 109 LYN

9 Sélectivités de l'aldolisation Généralités Régiosélectivité : Ph formation de quel énolate? Stéréosélectivité : * * Formation de deux couples de diastéréoisomères syn/anti composé chacun de deux énantiomères => 4 stéréoisomères. La réaction conduit-elle à des isomères de façon préférentielle? LYN

10 Sélectivités de l'aldolisation Régiosélectivité La régiosélectivité est dictée par le type de contrôle sous lequel a lieu la réaction : thermodynamique ou cinétique (de charge, orbitalaire ou/et stérique). Parenthèse : C/ alkylation (contrôle cinétique) DMS Bn Na Ph Br Bn NaBr CF 3 C 2 DMS : chélation spécifique de Na ; l'oxygène porte seul la charge, c'est donc lui qui participe à la substitution nucléophile : contrôle de charge. CF 3 C 2 : solvant polaire protique ; l'oxygène est protonné, c'est donc le carbone qui réagit ( SAB : mou/mou) : contrôle orbitalaire. LYN

11 Formation de l'énolate : Sélectivités de l'aldolisation Régiosélectivité pk a ~ 20 LDA / DME 1 99 contrôle cinétique Et 3 N / DMF contrôle thermodynamique pk a ~ 20 pk a ~ 15 Ph Ph Ph LDA / TF (-78 C) contrôle cinétique K / TF contrôle thermodynamique Avec K, il y a déprotonation en fonction des pk a et équilibration s'il y a des traces de cétone (importance de l'introduction des réactifs). LYN

12 Formation de l'énolate : E ou Z? Sélectivités de l'aldolisation Diastéréosélectivité Base E Z LYN

13 Sélectivités de l'aldolisation Diastéréosélectivité Cas des énolates de lithium : => état de transition fermé à 6 centres : modèle de Ireland R Exemples : LDA Li N LDA R répulsion 1-3 diaxiale => Z Li N R intéraction gauche => E Bilan : R volumineux => Z R petit => E E 3,3 : 1 Z LDA E 1 : >50 Z LYN

14 Sélectivités de l'aldolisation Diastéréosélectivité Cas sans métal chélatant : état de transition ouvert => agent complexant du lithium (TMEDA, MPA, DMPU, etc) => autre métal (Na, K, etc) Tout dépend alors de la conformation préférentielle du composé carbonylé. En général éclipsé si R est volumineux : R => Z n obtient des mélanges Z/E dans le cas des aldéhydes et cétones peu encombrées. Me R Base LYN

15 Sélectivités de l'aldolisation Diastéréosélectivité Réaction entre l'énolate et le composé carbonylé : Présence d'une espèce chélatante (MgBr 2, Li, etc) => état de transition fermé : modèle de Zimmermann-Traxler Cas d'un énolate Z : position axiale défavorable Li Li Li hydrolyse produit racémique syn Li LYN

16 Sélectivités de l'aldolisation Diastéréosélectivité Cas d'un énolate E : position axiale défavorable Li Li Li hydrolyse Li produit racémique anti Enolate Z => produit syn Enolate E => produit anti => mécanisme diastéréospécifique LYN

17 Sélectivités de l'aldolisation Diastéréosélectivité Si absence d'espèce chélatante : => état de transition ouvert : modèle de Yamamoto Cas d'un énolate Z : intéraction gauche hydrolyse produit racémique syn LYN

18 Sélectivités de l'aldolisation Diastéréosélectivité Cas d'un énolate E : intéraction gauche hydrolyse Enolate Z => produit syn Enolate E => produit syn produit racémique syn => mécanisme diastéréoconvergent LYN

19 Sélectivités de l'aldolisation Synthèse asymétrique Contrôle par le réactif : => utilisation de copules (unités facilement liées, puis éliminées) permettant de former des énolates chiraux. Quelques exemples : N N S 2 oxazolidinones d'evans sultames d'ppolzer (-)-phényl-menthol L'énolate ainsi formé est chiral : les deux faces de la fonction amide ou ester sont diastéréotopiques. LYN

20 Sélectivités de l'aldolisation Synthèse asymétrique Contrôle par le réactif : N N Li N N N Bu B Bu Produit majoritaire LiMDS Z car gros groupement 1. nbu 2 BTf 2. PhC Bu N B Bu Intéraction défavorable N N Bu B Bu Bu B Bu LYN

21 Sélectivités de l'aldolisation Synthèse asymétrique Contrôle par le substrat : n considère cette fois un composé carbonylé chiral, le centre asymmétrique étant en position α : modèles de Felkin-Ahn et Cram-chélate Felkin-Ahn : = L M P L = large : groupe le plus gros (double sens stérique et électroattracteur) M = moyen P = petit Mode d'attaque d'un composé nucléophile : Nu Nu Me Ph attaque selon l'angle de Dünitz-Bürgi Nu Me Ph hydrolyse Nu LYN

22 Contrôle par le substrat : Cram-chélate Sélectivités de l'aldolisation Synthèse asymétrique P Nu Me Br 2 Mg P 2 Nu Me Br 2 Mg P 2 Nu hydrolyse Nu n obtient l'épimère du produit issu du modèle de Felkin-Ahn : la diastéréosélectivité est contrôlable. Ces modèles sont d'autant plus vérifiés que le nucléophile et le groupement large sont volumineux (ou électroattracteur pour le dernier). Le cas substrat et réactif chiraux n'est pas traité. LYN

23 Réactions apparentées Condensations de Claisen et Dieckmann La condensation entre esters est la réaction de Claisen, nommée condensation de Dieckmann dans le cas intramoléculaire (cyclisation) : acétoacétate d'éthyle Et -Et addition-élimination Utilisation de cette réactivité des esters au cours de la synthèse malonique. Exemple de la synthèse historique de Perkin de l'acide cyclopropanedioïque Et Et 1. Et 2. BrC 2 C 2 Br 3. Na, D LYN

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