Les cancers du sein. Pr Jean-Louis Merlin. Centre Alexis Vautrin Unité de Biologie des Tumeurs EA4421 SiGReTO Nancy Université

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1 Les cancers du sein Pr Jean-Louis Merlin Centre Alexis Vautrin Unité de Biologie des Tumeurs EA4421 SiGReTO Nancy Université

2 ÉPIDÉMIOLOGIE 1ère cause de décès par cancer chez la femme En augmentation constante ( 2,4 % par an) en 2000, nouveaux cas en France décès/an Touche 1 femme / 11 Rare chez l homme

3 FACTEURS DE RISQUE L âge est le facteur majeur

4 FACTEURS DE RISQUE Ils sont bien identifiés, mais aucun ne permet de cibler une population à risque en vue d'une campagne de dépistage, sauf l'âge (50-74 ans) = facteur majeur Facteurs hormonaux : - Longueur de la vie hormonale : puberté précoce < 13 ans et ménopause tardive > 55 ans - Nulliparité ou âge tardif (>30 ans) du 1er enfant - Facteurs nutritionnels : obésité, alcool (mais pas tabac) - Traitement substitutif de la ménopause

5 FACTEURS DE RISQUE Facteurs locaux : - Maladies bénignes du sein avec atypies - Maladie fibro-kystique Facteurs familiaux : - Une histoire familiale de cancer du sein (ou sein - ovaire) est retrouvée dans 4 à 10 % des cas (transmission du gène possible aussi bien du côté paternel) - Les gènes en cause appartiennent à la famille BRCA (BReast Carcinoma Antigens) dépistage et chirurgie (ovarienne) prophylactique

6 DÉPISTAGE L'autopalpation mensuelle est conseillée chez toutes les femmes, mais elle n'a pas fait la preuve de son efficacité en terme de réduction de la mortalité Mammographie réalisée avec 2 clichés par sein tous les 2 ans (+ examen clinique). Pas de bénéfice prouvé avant 50 ans. Entre 50 et 74 ans : avance au diagnostic de 2 ans si participation > 60%, réduction de mortalité de 30 % 70 % de traitement conservateur (versus 30 %)

7 MAMMOGRAPHIE Reconnait des anomalies infra cliniques classées En 6 catégories du système bi rads de l ACR (american college of radiology) ACR0 ACR1 ACR2 ACR3 ACR4 ACR5 en attente normal bénin surveillance bénin probable indéterminé ou suspect cancer

8 DIAGNOSTIC Circonstances de découverte Palpation d'une masse ou d'un nodule dur par la femme elle-même dans 80 % des cas Écoulement sanglant du mamelon dans 5 % des cas Rétraction du mamelon ou maladie de Paget Signes inflammatoires (mastite) Découverte par une adénopathie ou une métastase Dépistage ou suivi gynécologique

9

10 Paget du mamelon

11 EXAMEN CLINIQUE (1) Intéresse les deux seins (examen comparatif) Permet de noter le côté, le siège (quadrant), la distance entre le centre de la tumeur et le centre du mamelon, les dimensions de la tumeur, la consistance, l existence d'adhérences à la peau ou au pectoral ou au mamelon, l'existence d'un envahissement cutané, un aspect de peau d'orange

12 SIGNE DU CAPITON

13 Peau d orange

14 EXTENSION A LA PEAU ET A LA PAROI

15 EXAMEN CLINIQUE (2) Permet de noter la présence de signes inflammatoires : PEV2 : aspect de rougeur et chaleur locale en regard de la tumeur PEV3 : tout le sein est inflammatoire (mastite carcinomateuse) Potentiel EVolutif

16 EXAMEN CLINIQUE (3) Recherche une adénopathie axillaire homolatérale, plus rarement controlatérale Recherche d'adénopathie sus-claviculaire

17 DRAINAGE GANGLIONNAIRE Axillaire +++ Sus et sous-claviculaire + Mammaire interne + (les adénopathies mammaires internes sont sous-costales et ne peuvent pas se palper ) Les facteurs de risque de N+ mammaire interne sont: - N+ axillaire - Taille tumorale - Grade

18 Les étages de Berg dans l aisselle 3 étages I. Ganglions latéraux et inférieurs au bord externe du muscle petit pectoral II. Ganglions sous le petit pectoral III. Ganglions en dedans et au dessus du petit pectoral J.W. Berg, Cancer, 1955, 8, (4), 776-8

19 Masses mammaires : le trépied diagnostique Clinique Radiologie cytologie à l aiguille CLINIQUE IMAGERIE CYTOLOGIE

20 BILAN COMPLÉMENTAIRE La mammographie bilatérale peut montrer : - Une opacité stellaire associée ou non à des micro-calcifications - Une rétraction et /ou un épaississement cutané Elle est complétée par une échographie si nécessaire

21 BILAN COMPLÉMENTAIRE 1 Une cytoponction peut être effectuée sur la tumeur et sur d'éventuels ganglions suspects : elle n'a de valeur diagnostique que si elle ramène des cellules malignes

22 CYTOLOGIE À L AIGUILLE : PRINCIPE aspiration par dépression ou capillarité de cellules et d amas cellulaires aspiration de liquide pour étude cytologique après ultracentrifugation

23 bénin malin

24 PLACE DE LA CYTOPONCTION Sous échographie Indications :. diagnostic solide/liquide. tumeur évidente chez la patiente âgée. cible toute petite. lésions multiples Ne différencie pas in situ/invasif

25 PREUVE HISTOLOGIQUE est obtenue sur la tumeur primitive : - soit par une microbiopsie (cytologie insuffisante ou microcalcifications ou CT première envisagée) - soit par exérèse biopsie chirurgicale (éventuellement avec examen extemporané) Dans les 2 cas, elle permet le diagnostic histologique (nature de la tumeur et grade) et la détermination des récepteurs hormonaux

26 ANATOMO-PATHOLOGIE carcinome canalaire infiltrant dans 80 % des cas

27 ANATOMO-PATHOLOGIE carcinome lobulaire infiltrant dans 5-10% des cas

28 BILAN D'EXTENSION seulement effectué quand les facteurs pronostiques sont connus et en cas de risque métastatique : - Envahissement ganglionnaire axillaire (au curage N+) - En cas de tumeur inflammatoire - ou en cas de signe d appel 87 % des patientes sont M0 au diagnostic Le bilan comprend : - une échographie hépatique - une scintigraphie osseuse - RP et marqueurs en option Les autres examens (scanner, IRM) ne sont pas des examens de première intention

29 CLASSIFICATION TNM Le stade T N M est déterminé par la clinique et l'imagerie Tis T1 T2 T3 T4 In situ (carcinome intracanalaire ou lobulaire in situ ou Paget du mamelon sans tumeur décelable) 2 cm dans son plus grand diamètre > 2 cm et 5 cm > 5 cm Extension à la paroi thoracique/peau T4a Paroi thoracique T4b Œdème cutané/ulcération, nodules de perméation T4c A la fois 4a et 4b T4d Carcinome inflammatoire

30 CLASSIFICATION TNM N0 Absence de signe d'envahissement ganglionnaire régional N1 Adénopathies axillaires homolatérales mobiles N2 Adénopathies axillaires fixées ou adénopathies mammaires internes homolatérales en l absence d adénopathies axillaires N3 Adénopathies sous- ou sus-claviculaires homolatérales ou adénopathies mammaires internes homolatérales en présence d adénopathies axillaires N3a Adénopathies sous-claviculaires homolatérales N3b Adénopathies mammaires internes et axillaires N3c Adénopathies sus-claviculaires homolatérales

31 CLASSIFICATION TNM M0 M1 Absence de métastase à distance Métastase à distance (les ganglions controlatéraux sus-claviculaires, cervicaux ou mammaires internes sont codés comme métastase à distance [M1] s'ils sont atteints) Métastases les plus fréquentes: os, foie, peau, poumon

32 FACTEURS PRONOSTIQUES Dans l'ordre d'importance : 1. Présence ou non de métastases 2. Présence ou non de signes inflammatoires (PEV2 ou PEV3) 3. Envahissement ganglionnaire axillaire (histologie) : facteur pronostique puissant - Pas d'envahissement ganglionnaire au curage (N-) : 30 % de rechutes à 10 ans - Envahissement d'un ou plusieurs ganglions au curage (N+) : 50 % de survie à 10 ans

33 FACTEURS PRONOSTIQUES 4. Grade histologique SBR (Scarff, Bloom, Richardson) tient compte de 3 facteurs cotés de 1 à 3 : - La différenciation (formation de tubes) - Aspect des noyaux (anisonucléose) - Nombre de mitoses par champ Le résultat (entre 3 et 9) donne un grade de gravité croissante entre I et III Scores 3, 4, 5 = SBR I Scores 6, 7 = SBR II Scores 8, 9 = SBR III

34 FACTEURS PRONOSTIQUES 5. Taille tumorale : Favorable 1 cm Défavorable > 3 cm 6. Récepteurs hormonaux [RH] (progestérone [RP],oestrogènes [RE]) - RP et RE tous deux négatifs = RH- = défavorable - Au moins 1 des RH (RP ou RE) positif : RH+ = favorable - La probabilité d'être RH+ augmente avec l'âge 7. Age : défavorable si < 35 ans

35 CHIRURGIE CONSERVATRICE = Mastectomie Partielle et Curage Axillaire (MPCA) enlève T en passant au large; berges saines nécessaires

36 TRAITEMENT Visite axillaire (= curage ou évidement) : N0 : 2 étages inférieurs de Berg N1-2 : 3 étages L anatomopathologiste : - Examine plus de 10 ganglions - Précise l'extension ganglionnaire (N+ ou N-) et le nombre de ganglions envahis / nombre de ganglions examinés

37 DETECTION DU GANGLION SENTINELLE Connaître le statut ganglionnaire sans avoir à faire un curage classique Ne faire des curages que chez les patientes N+ Intérêt : moindre risque de lymphoedème et de douleurs scapulaires Pas d influence sur le pronostic

38 TECHNIQUE DU GANGLION SENTINELLE Repérage du ou des ganglion(s) qui draine(nt) la tumeur par une injection péritumorale ou périaérolaire d'un traceur radioactif avec ou non un colorant Exérèse et examen extemporané - Ganglion Sentinelle envahi : curage axillaire - Ganglion Sentinelle sain : pas de curage Risque de faux négatifs Envisageable seulement si T1N0

39 Ganglion sentinelle par Biologie moléculaire Approche conventionelle Analyse per-opératoire Coupes en congélation coloration H&E Sensibilité faible (échantillonage) Analyse post-opératoire Coupes en paraffine: H&E + IHC Sensibilité moyenne Deuxième Opération nécessaire si le ganglion sentinelle est positif dans l analyse post-opératoire Biologie moléculaire Analyse per-opératoire Ganglion sentinelle homogéniésé en intégralité. Haute sensibilité (pas d erreur d échantillonnage) Analyse post-opératoire n est pas nécessaire Evite la 2 ème opération

40 Ganglion sentinelle - techniques PCR Approche par PCR classique : BLN Gene Search Veridex (abandonnée en décembre 2009) Approche par PCR «isotherme» : OSNA Sysmex Analyse de l expression de CK19 mrna

41 Ganglion sentinelle - OSNA Méthode: OSNA = One Step Nucleic acid Amplification, procédure isothermique sans extraction préalable d acides nucléiques (LAMP = Loop-mediated Isothermal Amplification) Ganglion lymphatique Homogénisation Centrifugation Amplification Détermination de la quantité/nombre de RNA 5 min 1 min 16 min; 65 C

42 Ganglion sentinelle - OSNA Essai 2 (450 ganglions) OSNA Cut-off : 2, copies CK19 mrna PATHOLOGIE POSITIF NEGATIF POSITIF NEGATIF Spécificité : 94,3% (348/369) Sensibilité : 87,7% (71/81) NPV : 97,2% (348/358) PPV : 77,2% (71/92) Tamaki et al. Clin Cancer Res 2009

43 Organisation pratique Prescription 1 - Chirurgien 2 - Pathologiste Prescription 45 min Résultat 3 Biologie moléculaire PCR CK19mRNA (OSNA) Qualification du specimen

44 CHIRURGIE RADICALE Intervention de Patey mastectomie + curage axillaire monobloc = curage axillaire complet des trois étages de Berg

45 RECONSTRUCTION MAMMAIRE Si accord de la patiente Différée d'un an en général après la fin de l ensemble des traitements

46 Indications de la chirurgie Traitement conservateur si T 4 cm, unique, et N1 < 2 cm Patey si > 4 cm, ou plurifocal ou N > 2 cm ou si rapport volume de la tumeur/volume du sein défavorable Pas de mastectomie si maladie métastatique

47 Radiothérapie Sein ou paroi (Patey) : 50 Gy en 5 semaines et 25 séances + boost de 16 Gy si < 50 ans Aires ganglionnaires homolatérales : 46 Gy sur chaîne mammaire interne, et gîtes sus +/- sous claviculaire Délai < 8 semaines par rapport à la chirurgie si pas de chimio

48 Indications de la radiothérapie Patey : la mastectomie est suivie d une irradiation de la paroi et aires ganglionnaires sus-claviculaires + CMI si:. N+. T interne ou centrale. T > 4 cm. Atteinte cutanée Traitement conservateur (privilégié chaque fois que possible y compris si N+) : MPCA, puis dans tous les cas, irradiation du sein en totalité + aires ganglionnaires sus et sous claviculaires + chaîne mammaire interne (CMI) seulement si. N+. T interne ou centrale

49 Chimiothérapie Agents majeurs : docétaxel, adriamycine, épirubicine, vinorelbine, paclitaxel, gemcitabine Protocole de base : FEC (5FU, épirubicine, cyclophosphamide), donc FEV avant chimio

50 Chimiothérapie en situation métastatique FEC d'abord: % réponses docétaxel-capécitabine ou NVB-FU Surtout si RH- ou métastases menaçantes Souvent plusieurs protocoles successifs Amélioration/stabilisation de la qualité de vie Survie médiane mois

51 Chimiothérapie néoadjuvante Inflammatoire +++ Inopérable 4-7 cm ou T incompatible avec traitement conservateur d'emblée 60 % de conservation mammaire

52 Chimiothérapie adjuvante 6 cures FEC, première cure dès la 3ème semaine post-opératoire jusqu'à 70 ans ; bénéfique surtout avant la ménopause indiquées pour :. Toutes les patientes N+. Les N- avec facteur de risque (presque toutes) RHou grade II-III ou âge < 35 ans ou T > 2 cm

53 FEC Fluorouracile 500 mg/m 2 à J1 Epirubicine 100 mg/m 2 à J1 Cyclophosphamide 500 mg/m 2 à J1 reprise à J22 environ 6 cures = 4,5 mois

54 Hormonothérapie Seulement si RE+ ou RP+ Ovariolyse Rx (ou agonistes de la LHRH, hors AMM) avant la ménopause Tamoxifène : traitement de référence Antiaromatases : seulement si MP+. anastrozole (Arimidex ). letrozole (Femara ). exemestane (Aromasine ) Progestatifs : acétate de médroxyprogestérone (Farlutal, Mégace )

55 Indications de l hormonothérapie Métastases : plusieurs hormonothérapies successives possibles (non concomitantes) Adjuvant : Tamoxifène (ou antiaromatases ) pendant 5 ans. Toujours sauf très bons cas (T < 1 cm et Grade I). Soit Tamoxifène 20 mg/j (surtout si ostéoporose). Soit Anastrozole 1 mg/j si MP+ (surtout si antécédents de thrombose veineuse)

56 Thérapies ciblées Trastuzumab (Herceptin) = anticorps monoclonal anti HER2 Indications En monothérapie, après échec de deux lignes de chimiothérapie, incluant une anthracycline et un taxane. En association avec le paclitaxel, ou docétaxel chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. En association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées RH+, non traitées précédemment par trastuzumab. En adjuvant Lapatinib (Tyverb) = Inhibiteur de tyrosine kinase anti HER1 et 2 Indications En association à la capécitabine, chez les patients ayant une maladie avancée ou métastatique en progression après un traitement antérieur ayant comporté une anthracycline, un taxane et un traitement ayant inclus du trastuzumab en situation métastatique En association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant une maladie métastatique RH+ et pour lesquelles la chimiothérapie n'est actuellement pas envisagée.

57 Trastuzumab (Herceptin) - anticorps monoclonal (Herceptin ) dirigé contre le domaine extracellulaire de la protéine HER 2: le taux de réponses dépend du niveau de surexpression de la protéine HER2 (surexprimée dans % des cancers du sein invasifs) - inhibe la prolifération des cellules tumorales surexprimant HER2 -utilisé en maladie métastatique ou en adjuvant -HER2 +++ (IHC ou FISH) - cardiotoxique

58 Lapatinib (Tyverb) Se lie au site intracellulaire de liaison de l ATP d EGFR (ErbB-1) et HER2 (ErbB-2) (double inhibiteur ), empêche la phosphorylation et l activation Bloque la cascade de signalisation des homodimères et hétérodimères d EGFR (ErbB-1) et HER2 (ErbB-2) Un double blocage des voies de signalisation pourrait être plus efficace que l inhibition d un seul récepteur Les altérations de Her2, pertes de PTEN et p27, l hyperexpression de IGFR1 sont des mécanismes de résistance in vitro au trastuzumab Le lapatinib peut contourner certaines de ces voies de résistance

59 INDICATIONS: M0 Ordre des traitements si pas de métastase (M0) :. D'abord chirurgie (sauf indications de chimiothérapie première). Chimiothérapie adjuvante (6 cures). Hormonothérapie adjuvante dès la chimiothérapie terminée. Radiothérapie à la fin de la chimiothérapie

60 PARAMÈTRES DE DÉCISION EN MALADIE METASTATIQUE (M1) 1 - Site des métastases sites métastatiques requérant une régression rapide = poumons, foie, plèvre, péritoine, cerveau si urgence chimiothérapie 2 - Surexpression de HER2 : Herceptin + chimio en rechute Tyverb + chimio 3 - RH+ = hormonothérapie - non ménopausées agoniste LHRH + tamoxifène - ménopausées tamoxifène ou antiaromatase

61 RÉSULTATS 4800 patientes traitées au CAV de 1980 à 1998 Survie spécifique à 5 ans Maladie Métastatique 14% Extension loco-régionale N+ 75% Localisée au sein N- 91% Survie spécifique à 10 ans Maladie métastatique 3% Extension loco-régionale N+ 66% Localisée au sein N- 84%

62 SURVEILLANCE Buts : Rassurer S'assurer de la réintégration dans la vie normale Dépister précocement un deuxième cancer du sein (10 %) ou une récidive locale N évite pas la récidive Surveillance surtout clinique : sein controlatéral, paroi ou sein traité, gîtes ganglionnaires, suivi psychologique, vie sexuelle Surveillance intensive inutile et néfaste

63 SURVEILLANCE Mammographie annuelle (la première 6 mois au moins après la radiothérapie si sein conservé) Autres examens complémentaires inutiles (ni scanner, ni marqueurs, ni scintigraphie) Surveillance gynécologique si tamoxifène Contre-indication au traitement hormonal substitutif Proposer reconstruction mammaire si Patey