Maladie coronaire en transplantation rénale. Comment apprécier et prendre en charge le risque coronarien?

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1 Maladie coronaire en transplantation rénale Comment apprécier et prendre en charge le risque coronarien?

2 Prévalence de la maladie coronaire Difficultés méthodologiques Définition des évènements Études rétrospectives / Etudes de registre Variations extrêmes de l incidence Méthodologie Types de population Variations géographiques Etude ALERT IDM certain : 5% + Décès cardiaque : 8,3% + IDM probable : 8,8% + revascularisation : 14,2% Gradient de risque dans la population générale Am. Nord > Europe N > Europe S Pas d étude comparative directe Prévalence dans les études Proportion de patients à risque Diabète, Age, Prévention secondaire Période et durée de transplantation Dépistage pré-tr Biais de sélection

3 Incidence et incidence cumulée 6% +1,5%/an 5% 3% 4% IDM 3% 2% 1% 0% M3 M6 M12 M18 M24 M30 M36 Kasiske JASN 2006

4 6,00% 5,00% 4,00% IDM certain 3,00% 2,00% 1,00% 0,00% 1A 2A 3A 4A 5A 6A 7A 8A Incidence 1 ère année = 1,3% Incidence après 1 ère année = 0,6% Incidence cumulée à 10 ans = 6.7%

5 Etude ALERT Biais potentiels Patients prévalents Existence d un bras placebo Effet essai Incidence ~ 1%

6 Il existe un excès de risque dans la 1 ère année de TR 9,00% 8,00% 7,00% 3% 6,00% 5,00% 4,00% 3,00% 2,00% 1,00% 0,00% M3 M6 M12 M18 M24 M30 M36 Kasiske JASN 2006

7 Prévalence Incidence plus élevée dans la 1 ère année de TR Le risque coronarien est plus élevé chez les TR que chez les patients restés sur liste Diab. : 12 18% Non Diab : 4% 6% Gill JASN 2005

8 Quels sont les patients à haut risque de complications coronariennes précoces? L augmentation du risque est proportionnelle au risque avant la transplantation L augmentation du risque est plus importante chez les patients à haut risque Gill JASN 2005 Réduction globale du risque 17% Réduction du risque chez les diabétiques durant toute l étude Augmentation du risque chez les > 65 ans durant toute l étude Kasiske JASN ,00% 8,00% 7,00% 6,00% 5,00% 4,00% 3,00% 2,00% 1,00% 0,00% 15 mois M3 M6 M12 M18 M24 M30 M36

9 Pourquoi un excès de syndrome coronarien précoce après transplantation rénale? Périodes per- et post-opératoire Anémie Très fréquente 72% à 1 mois / 40% à 3 mois / 20% à 12 mois Impact sur la mortalité cardio-vasculaire Pourrait démasquer une ischémie myocardique Etat thrombophilique acquis Immunosuppresseurs CMV Arrêt des anti-agrégants Les premiers mois suivant la transplantation doivent donc être considérés comme une période à haut risque d évènement coronarien et des mesures préventives adéquates doivent être mises en place dès le début de la transplantation

10 L excès de risque existe malgré une politique de dépistage de l ischémie coronarienne avant TR Epreuve d effort Scintigraphie myocardique Echo de stress Echo-dobu Thallium Quinones Circulation 1992 Sensibilité globale Sensibilité mono Sensibilité tritronc Spécificité Précision diagnost

11 Scintigraphie myocardique 600 pts suivi 42 mois post-transplantation 59 événements cardiaques 174 scintig prétr Total (n=600) (n) (%) Scintigraphie (n=174) normale (120) anormale (54) Pas de Scinti (n=426) (n) (%) IDM 14 2,3% 1 0,8% 3 5,6% 10 2,3% 17 2,8% 3 2,5% 5 9,3% 9 2,1% non 28 4,7% 9 7,5% 2 3,7% 17 4,0% Total 59 9,8% 13 10,8% 10 18,5% 36 8,5% Patel Am J Cardiol 2003

12 Stratégie de dépistage Test pour prédire sténose coronaire (prévalence = 42%) Ss Sp VPP VPN Taux pts indemnes d ECM (suivi 4 ans) Scinti Echo Dobu Risq. clinique Test pour prédire ECM (prévalence = 15%) Ss Sp VPP VPN Scinti Echo Dobu Risq. clinique Coro RR x4 RR x10 De Lima, Hypertension 2003

13 Stratégie?

14 Limites et perspectives Limites Sensibilité et spécificité / prévalence dans la population étudiée Durée de vie d un résultat Perspectives Réévaluation systématique du candidat en fonction de son risque estimé Apport d autres techniques TDM cardiaque multicoupes

15 Détermination du risque coronarien après transplantation Risque relatif très variablement apprécié (de 3 à 50) Faible utilité clinique car les décisions ne sont pas basées sur le RR En pratique, c est le risque absolu qui importe La stratégie adéquate pour la prévention primaire est d estimer le risque cardio-vasculaire et de prendre les mesures appropriées au niveau de risque Possibilité d utilisation des algorithmes de risque? Différents types (additionnels / exponentiels) Peu de validation en TR

16 L équation de Framingham sous-estime le risque coronarien (poids différent des FR, FR non traditionnels, )

17 Expected Observed p 342 RTR Prévention primaire Suivi 72 mois Evènements coronariens FR traditionnels et non traditionnels Score de Framingham (Ducloux Kidney Int 2004) Lowrisk (304) Highrisk (40) 5.1% 6% % 66% Algorithme de risque Permet de catégoriser le risque De prédire le risque chez les patients à faible risque Ne prédit pas le risque chez les patients à haut risque (facteurs de risque non traditionnels) La majorité du risque CV est concentré dans une sous-population identifiable (60% des AC chez 13% des patients)

18 Facteurs de risque traditionnels Dyslipidémies Total et LDL cholestérol HDL cholestérol Triglycérides Diabète Hypertension artérielle Tabac HVG

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21 Incidence des évènements coronariens

22 Applicabilité : Prévalence différente de la maladie coronaire Niveau de risque différent

23 Catégories de patients à haut RCV pour lesquels le LDL cholestérol doit être < 1 g/l 1/ Les patients ayant des antécédents : maladie coronaire avérée maladie vasculaire avérée 2/ Les patients avec diabète type 2, sans antécédent vasculaire atteinte rénale ou au moins 2 des FR suivants Age, antécédents familiaux, tabac, HTA, HDL cholestérol, microalbuminurie 3/ Les patients ayant un risque > 20% de faire un évènement coronarien dans les 10 ans [ Framingham / Score] L insuffisance rénale n est pas un facteur modifiant le seuil thérapeutique du LDL cholestérol ANAES/AFSSAPS 2005

24 Recommandations pour le seuil de LDL cholestérol Patients transplantés pour lesquels le LDL doit être < 1 g/l Prévention secondaire Diabétique Risque élevé modèle additionnel Framingham (seuil?) 20% < 20% Seuil pour les autres Catégories? Doit être adapté au niveau estimé de risque < 1,3 g/l pour la plupart des patients < 1 g/l pour tous Rationnel actuel faible Utilisation des statines en 1 ère intention Place des fibrates

25 Niveau de preuve de l efficacité des fibrates sur la réduction des évènements coronariens Pas d étude en TR A réserver aux patients ayant des HTG sévères ( 4g/l) Bénéfice/risque à estimer

26 Diabète de novo et athérosclérose Diabète de novo 357 RTR TR > 1 an Suivi 60 mois RR 1,34; 95% CI, 1.04 to 2.18 Interactions : Age, CRP, HDL (Ducloux Transplantation 2005) Plusieurs études dans la population générale montrant le bénéfice d un contrôle strict de la glycémie (UKPDS, Steno) Extrapolation raisonnable aux TR

27 Peu d études avec un impact CV de l HTA Confusion des évènements Impact modéré sur la maladie coronaire Favoriser : IEC / ARA2 Béta-bloquants??

28 Facteurs de risque non traditionnels Recommandations pour l utilisation de supplément vitaminique Pas d efficacité dans la population générale Etudes en cours en TR Niveau de preuve trop faible pour traitement

29 Facteurs de risque non traditionnels Ducloux Kidney Int 2004

30 Facteurs de risque spécifiques Si l excès de risque n est expliqué que ou essentiellement par la plus grande prévalence des facteurs de risque de la population générale, les recommandations en matière de prise en charge du risque cardio-vasculaire doivent être celles de la population générale en considérant pour chaque patient le niveau de risque constaté S il existe un excès de risque liés à des facteurs spécifiques au transplanté, ces recommandations sont inadéquates et des études doivent définir de nouvelles recommandations La question est donc de savoir si l accumulation des facteurs de risque traditionnels et non traditionnels suffit à expliquer l augmentation du risque cardio-vasculaire des transplantés rénaux ou si des conditions spécifiques modifient l évolution de la maladie athéromateuse dans cette population.

31 Facteurs de risque spécifiques Evolution CD4 après ATG Déplétion rapide et profonde Reconstitution progressive Cinétique différente ncd4/mm % CD4<300/mm 3 1 an 59% ans 47% ans 30% 0 J0 M4 1A 2A 3A 4A 5A 6A Durée de TR 5 ans 20%

32 20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% EA < >663 Série1 20% 7% 3% 1% Ducloux JASN 2006

33 Cytomégalovirus Bases théoriques Transformation du phénotype endothélial Virus Marek Athérosclérose chez le poulet Prévenue par la vaccination Observations cliniques Récidive de SCA après stenting Maladie coronaire du transplant cardiaque Mortalité cardio-vasculaire après transplantation Impact des traitements préventifs sur MC après TR?

34 Anémie Impact sur la mortalité cardiaque et globale (Molnar AJT 2007 / Imoagene-Ovedeji JASN 2006 / Lentine AJKD 2005) Aucun impact sur la survenue de complications athéromateuses Résultats identiques (Kasiske JASN 2000) 0,16 0,14 0,12 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0 Hb<12 Hb [12-13] Hb [13-14] Hb 14 Patients SCA (-) : Hb =12,9 +/- 1,7 Patients SCA (+) : Hb =13 +/- 2,3

35 Insuffisance rénale Nombreuses études dans la population générale Etudes concordantes après transplantation rénale Prévalence importante Médiane ~ 50 ml/min (1 an post-tr) Effet en partie expliqué par l association à d autres FR Aucune donnée sur l effet d une amélioration de la fonction rénale liée à une modification du traitement immunosuppresseur sur la survenue de complications coronariennes.

36 Impact des effets métaboliques des immunosuppresseurs sur le risque coronarien Des modifications de l immunosuppression peuventelles modifier le risque coronarien?

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39 Pas d effet sur PA Pas d effet sur DFG Probable effet sur sensibilité à l insuline

40 Doit-on modifier l immunosuppression pour réduire le risque coronarien? Des modifications de l immunosuppression ne peuvent constituer le traitement de première intention d une anomalie métabolique modifiant le risque coronarien Ces modifications peuvent s envisager en cas d intolérance aux traitements classiques et/ou d échec de ces thérapeutiques Leur impact sur la survenue d évènements coronariens n est pas évalué

41 Dépistage de l ischémie myocardique Pas de recommandations Tests disponibles Rythme? Validation? Etudes souhaitables chez les patients reconnus à haut risque

42 Revascularisation coronarienne Les résultats de la revascularisation par angioplastie ou chirurgie après TR sont équivalents à ceux observés dans la population générale (Herzog Circulation 2004)

43 En résumé La prise en charge du risque coronarien d un transplanté rénal doit tenir compte de son risque cardio-vasculaire absolu qui peut être raisonnablement estimé par l appréciation des facteurs de risque traditionnels et éventuellement pondérés par l existence de facteurs de risque non traditionnels et spécifiques Les traitements doivent être adaptés à ce niveau de risque Chez les patients à haut risque (PS, diabétiques, nombreux FR), la prescription de statines, β-, IEC et anti-agrégants plaquettaires doit être recommandée