Avis 18 décembre 2013

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 18 décembre 2013 Le projet d avis adopté par la Commission de la Transparence le 6 novembre 2013 a fait l objet d une audition le 4 décembre 2013 AFINITOR 5 mg, comprimé Boîte de 30 (CIP : ) AFINITOR 10 mg, comprimé Boîte de 30 (CIP : ) Laboratoire NOVARTIS PHARMA S.A.S DCI Code ATC (2012) Motif de l examen Listes concernées Indication concernée évérolimus L01XE10 (inhibiteur de protéine kinase) Réévaluation de la population cible d AFINITOR en association à l exémestase dans le traitement du cancer du sein avancé chez les femmes ménopausées conformément à l article R du code de la sécurité sociale. Sécurité Sociale (CSS L ) Collectivités (CSP L ) «AFINITOR est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avec l exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase» HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/8

2 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES AMM (procédure centralisée) Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier Date initiale : 03/08/2009 Rectificatif du 23/07/2012 (cancer du sein avancé) Liste I Prescription hospitalière Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement prescription réservée aux spécialistes et services cancérologie, hématologie et oncologie médicale Classification ATC 2012 L L01 L01X L01XE : L01XE10 : Antinéoplasiques et immunomodulateurs Agents antinéoplasiques Autres antinéoplasiques inhibiteurs de protéine tyrosine kinase évérolimus 02 CONTEXTE La Commission de la transparence a rendu un avis le 3 avril 2013 concernant l inscription d AFINITOR dans l extension d indication «dans le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avec l exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase.» Le CEPS a sollicité auprès de la Commission de la transparence par courrier du 11 octobre 2013, une réévaluation de la population cible d AFINITOR dans cette indication compte-tenu de nouveaux éléments transmis par la firme. 03 INDICATIONS THERAPEUTIQUES «Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs Afinitor est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avec l exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Tumeurs neuroendocrines d origine pancréatique Afinitor est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines d origine pancréatique non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l adulte. Cancer du rein Afinitor est indiqué dans le traitement du cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-vegf.» HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/8

3 04 RAPPEL DE LA PRECEDENTE EVALUATION Les conclusions de la Commission de la transparence concernant l extension d indication d AFINITOR dans le traitement du cancer du sein avancé chez les femmes ménopausées (avis CT du 3 avril 2013) avaient été les suivantes : 1 Niveau de SMR Niveau d ASMR Faible «En l état actuel du dossier, compte tenu des incertitudes sur l intérêt de l exémestane et de la faible quantité d effet de l association évérolimus/exémestane, la Commission considère que l adjonction d AFINITOR à l exémestane, n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) par rapport à la prise en charge habituelle du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur nonstéroïdien de l'aromatase.» Population cible «La population cible d AFINITOR en association à l exémestane est représentée par les femmes ménopausées ayant un cancer du sein, possédant des récepteurs hormonaux positifs, HER2 négatif à un stade avancé, sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur nonstéroïdien de l'aromatase. En l absence de données fiables sur la prévalence du cancer du sein 1, l estimation de la population cible est basée sur l incidence. Le nombre annuel de cas incidents du cancer du sein en France évalué récemment par l INCa est de Le nombre de cas survenant chez des femmes ménopausées peut être estimé par le nombre de cas touchant les femmes de plus de 50 ans 3 soit (78,7%). Entre 60 et 70% des cancers du sein ont des récepteurs hormonaux positifs (RH+) et ne surexpriment pas HER2 (HER2 négatif) 4 soit entre La population de patientes ménopausées atteintes d un cancer du sein métastatique possédant des récepteurs hormonaux positifs, HER2 négatif regroupe deux sous populations : - les stades métastatiques d emblée. Ce sous-groupe représentant 5% 5 à 15% 6 des cas au diagnostic n est pas éligible à l association évérolimus/exémestane, les patientes devant être en récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase ; Cardoso F et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer : ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of oncology 23(7) :11-19, INCa. La situation du cancer en France en Collection Rapports & synthèses, ouvrage collectif édité par l INCa, Boulogne-Billancourt, Octobre «Evolution de l incidence et de la mortalité par cancer en France de 1978 à 2002», INVS, octobre Sotiriou C et al.gene-expression Signatures in Breast Cancer N Engl J Med 2009; 360: FRANCIM 6 enquête FLNCC HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/8

4 - les stades localisés qui évolueront vers un stade métastatique. Au stade localisé, l hormonothérapie adjuvante de référence repose sur les inhibiteurs de l aromatase. Parmi les stades localisés qui représentent 85% à 95% des cas (soit ), la proportion de est estimée à partir des données de l étude ATAC 7. Selon ces données, les stades localisés traités par inhibiteur de l'aromatase durant 5 ans conformément aux recommandations actuelles et qui évolueront vers un stade métastatique sont estimés à 8% soit entre et patientes qui seraient éligibles à un traitement de 1 ère ligne au stade métastatique. Parmi ces patientes, il conviendrait de déduire celles précédemment traitées par exémestane ainsi que celles qui relèvent d une chimiothérapie, en particulier celles ayant des atteintes viscérales symptomatiques. Ce dernier sous-groupe est estimé à 40% 8. Recommandations de la Commission de transparence Sur la base de ces estimations, la population cible incidente d AFINITOR en association à l exémestane serait comprise entre et patientes.» La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l usage des collectivités dans l extension d indication de l AMM et aux posologies de l AMM. La Commission demande à être destinataire des résultats de l étude BOLERO-6 demandée dans le cadre de l octroi de l AMM. 05 REEVALUATION DE LA POPULATION CIBLE La population cible d AFINITOR en association à l exémestane est représentée par les femmes ménopausées ayant un cancer du sein, possédant des récepteurs hormonaux positifs (RH+), HER2 négatif à un stade avancé, sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase (IANS). En l absence de données sur la prévalence des femmes atteintes d un cancer du sein à un stade avancé en France, la population cible d AFINITOR dans cette population est difficile à évaluer. Dans le cadre de la réévaluation de la population cible d AFINITOR, nous avons cherché à mieux approcher le nombre de femmes qui nt d un cancer du sein diagnostiqué au stade localisé et cherché à estimer le nombre de femmes éligibles à une hormonothérapie parmi celles diagnostiquées d emblée au stade métastatique. 7 Cuzick J et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer : 10-year analysis of the ATAC trial Lancet Oncol 2010;11: Largillier R, Ferrero JM et al. Prognostic factors in women with metastatic breast cancer. Annals of oncology 19(12) : , 2008 HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/8

5 La population cible d'afinitor correspond à deux populations : 1/ les patientes en récidive sous traitement adjuvant par IANS : Pour une durée de traitement adjuvant standard de 5 ans, il s'agit des patientes qui récidivent dans les 5 ans qui suivent le diagnostic. D'après un modèle construit en collaboration avec le registre des cancers du sein et autres cancers gynécologiques de la Côte d Or (cf. annexe), on estime entre et le nombre de patientes en récidive en 2013 d un cancer localisé diagnostiqué depuis moins de 5 ans (entre 2008 et 2013). Si on considère que 60 % 8 de ces femmes ont une maladie non agressive, entre et patientes par an récidiveraient sous traitement adjuvant IANS et seraient donc éligibles à AFINITOR/exémestane. 2/ les patientes en progression sous traitement par IANS pour un cancer du sein localement avancé ou métastatique (population non prise en compte dans l'avis CT d'avril 2013) : Les femmes traitées par IANS pour un cancer du sein localement avancé ou métastatique correspondent à deux sous-populations : les femmes diagnostiquées au stade métastatique d emblée : On estime le nombre de femmes diagnostiquées au stade métastatique d'emblée entre et par an (cf. annexe). Parmi elles, selon une donnée du laboratoire, 47 % 9 recevront un IANS soit entre 600 et femmes. les femmes en récidive après arrêt du traitement adjuvant depuis au moins 12 mois : Avec une durée de traitement adjuvant standard de 5 années, cette population correspond aux femmes qui récidivent d un cancer du sein diagnostiqué depuis plus de 5 ans (soit pour l'année 2013, diagnostiqué avant 2008). D après le modèle construit avec le registre de la Côte d Or (cf. annexe), on estime entre et le nombre de femmes en récidive en 2013 d'un cancer du sein diagnostiqué avant Si on considère que parmi elles, 60 % ont une maladie non agressive, entre 700 et 900 seraient donc éligibles à une hormonothérapie par IANS. Au total, on estime entre et 2 200/an 10 le nombre de femmes éligibles à une hormonothérapie par IANS pour un cancer du sein localement avancé ou métastatique. La population cible d AFINITOR/exémestane correspond aux femmes qui progresseront sous ce traitement IANS et pour lesquelles sera débuté une seconde ligne d'hormonothérapie. Les données ne permettent pas de quantifier cette population. Au total, la population cible d AFINITOR en association à l exémestane correspond à deux populations : chez les patientes en récidive sous traitement adjuvant par IANS : on estime la population cible d AFINITOR/exémestane entre et patientes par an ; chez les patientes en progression sous traitement par IANS pour un cancer du sein localement avancé ou métastatique (diagnostiquées au stade métastatique d emblée ou en récidive tardive après un traitement adjuvant par IANS) : on estime entre et par an le nombre de femmes éligibles à une hormonothérapie par IANS. La population cible d AFINITOR/exémestane au sein de cette population n est pas quantifiable. 9 Etude du marché réalisée par le laboratoire chez 488 patientes diagnostiquées au stade métastatique. 10 Fourchette basse : 5 % de métastatique d'emblée et 60 % de RH+/HER2 négatif ; fourchette haute : 10 % métastatique d'emblée et 70 % RH+/HER2 négatif. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/8

6 ANNEXE Incidence du cancer du sein RH+/HER2 négatif chez les femmes ménopausées L incidence du cancer du sein RH+/HER2 négatif chez les femmes ménopausées a été estimée entre et sur la base des données suivantes : Une incidence du cancer du sein en France de ; Le nombre de cas survenant chez des femmes ménopausées estimé par le nombre de cas touchant les femmes de plus de 50 ans 12 soit (80 %) ; Entre 60 et 70% 13 de patientes avec un cancer du sein RH+/HER2 négatif. On estime qu entre 5 % et 10 % 14 des femmes sont diagnostiquées au stade métastatique d'emblée soit entre et par an. Nombre de femmes en récidive d un cancer du sein Nous avons estimé le nombre de femmes en récidive d un cancer du sein en 2013 par modélisation à partir de quatre éléments : 1) Une incidence annuelle du cancer du sein RH+/HER2 négatif chez les femmes ménopausées estimée entre et (cf. ci-avant) ; 2) 90 à 95 % 12 de femmes diagnostiquées au stade localisé ; 3) 15 % de s à 10 ans d après les données du bras anastrozole de l étude ATAC 15 soit un approximativement 1,5 % de par an ; 4) 1,4 %/an de décès d autre cause que le cancer du sein d après l étude ATAC 15 [339 femmes décédées pour patientes-année] ; Pour cette estimation, nous avons émis l hypothèse que la grande majorité des femmes qui nt en 2013 ont eu un diagnostic de cancer du sein au stade localisé dans les dix années précédentes (cet horizon temporel a été choisi en accord avec l équipe du registre de Côte d Or). Ce modèle nous a permis d estimer deux populations : les femmes en récidive sous traitement adjuvant par IANS : Pour une durée de traitement adjuvant standard de 5 ans, il s'agit des femmes qui récidivent dans les 5 ans qui suivent le diagnostic de cancer du sein. D'après le modèle, on estime entre et le nombre de femmes en récidive en 2013 d un cancer localisé diagnostiqué depuis moins de 5 ans (entre 2008 et 2013). les femmes en récidive après arrêt du traitement adjuvant par IANS depuis au moins 12 mois : Pour une durée de traitement adjuvant standard de 5 années, cette population correspond aux femmes qui récidivent d un cancer du sein diagnostiqué depuis plus 5 ans (soit pour l'année 2013, diagnostiqué avant 2008). D après le modèle, on estime entre et le nombre de femmes en récidive en 2013 d'un cancer du sein diagnostiqué avant Le calcul est détaillé ci-après. 11 Estimation nationale de l incidence et de la mortalité par cancer en France entre 1980 et juillet Données transmises par le registre spécialisé des cancers gynécologiques de Côte d Or. 13 Sotiriou C et al. Gene-Expression Signatures in Breast Cancer N Engl J Med 2009; 360: Données transmises par le registre spécialisé des cancers gynécologiques de Côte d Or. 15 Cuzick J et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer : 10-year analysis of the ATAC trial Lancet Oncol 2010;11: HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/8

7 Nombre de femmes en récidive sous traitement adjuvant par IANS Fourchette basse (90 % de femmes diagnostiquées au stade localisé et 60 % de cancer du sein RH+/HER2-) année incidence* population à risque de décès d'autres causes population sans au cours de l'année écoulée * Incidence du cancer du sein RH+/HER2- diagnostiqué au stade localisé chez les femmes de 50 ans ou plus : [incidence du cancer du sein] * 0,80 [femmes de 50 ans ou plus] * 0,90 [stade localisé] * 0,60 [RH+/HER2-]. Fourchette haute (95 % de femmes diagnostiquées au stade localisé et 70 % de cancer du sein RH+/HER2-) année incidence* population à risque de décès d'autres causes population sans au cours de l'année écoulée * Incidence du cancer du sein RH+/HER2- diagnostiqué au stade localisé chez les femmes de 50 ans ou plus : [incidence du cancer du sein] * 0,80 [femmes de 50 ans ou plus] * 0,95 [stade localisé] * 0,70 [RH+/HER2-]. Nombre de femmes en récidive après arrêt du traitement adjuvant depuis au moins 12 mois Fourchette basse (90 % de femmes diagnostiquées au stade localisé et 60 % de cancer du sein RH+/HER2-) année incidence* population à risque de décès d'autres causes population sans au cours de l'année écoulée * Incidence du cancer du sein RH+/HER2- diagnostiqué au stade localisé chez les femmes de 50 ans ou plus : [incidence du cancer du sein] * 0,80 [femmes de 50 ans ou plus] * 0,90 [stade localisé] * 0,60 [RH+/HER2-]. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/8

8 Fourchette haute (95 % de femmes diagnostiquées au stade localisé et 70 % de cancer du sein RH+/HER2-) année incidence* population à risque de décès d'autres causes population sans au cours de l'année écoulée * Incidence du cancer du sein RH+/HER2- diagnostiqué au stade localisé chez les femmes de 50 ans ou plus : [incidence du cancer du sein] * 0,80 [femmes de 50 ans ou plus] * 0,95 [stade localisé] * 0,70 [RH+/HER2-]. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/8