Exploration non invasive de la. fibrose hépatique

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1 Exploration non invasive de la fibrose hépatique Vincent LEROY Clinique Universitaire d Hépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble

2 Progression vers la cirrhose Hazard Ratio patients 180 VIH-VHC 701 Alcool 812 VHB 382 Hémochromatose 2313 VHC 93 Stéatose IMC > Cirrhose biliaire primitive 0.00 Poynard et al J Hepatol 2003;38: Age (années)

3 Evaluation de la fibrose : index METAVIR F1 F2 F3 F4

4 Co-infection VIH-VHC 1 Survie sans complication hépatique F0 0,75 0,5 0,25 F1 F2 F3 F Délai depuis la biopsie (années) AASLD 2009 Limketkal BN.

5 Aire de fibrose 25,1 % 14,7 2 3,4 5,8 F0 F1 F2 F3 F4 Bedossa et al, Hepatology 2003

6 Evaluation de la fibrose CHC HTP Greffe Décès Surveillance F2 Traitement

7 Biopsie hépatique AVANTAGES «Gold standard» Activité et Fibrose Autres lésions: Alcool Stéatose et NASH Surcharge en fer Autre maladie associée Orientation étiologique Fibrose portale, périportale, centro-lobulaire, péri-sinusoïdale INCONVENIENTS Risque : Mortalité : 0,03% Morbidité : 0,3% Non renouvelable facilement Fiabilité prise en défaut Cirrhose : 20% Variabilité d échantillonnage Observateur (sénior) Taille de l échantillon (25mm?) Cout (Hôpital de Jour)

8 Longueur de la biopsie : 25 mm! Bedossa et al, Hepatology 2003

9 Methodologie : les courbes ROC Test binaire (ex F0F1 vs F2F3F4) Test nul (hasard) : 0,50 Test idéal : 1,00 Gold standard : biopsie (non idéal) Si précision biopsie = 90 % : 0, Spécificité Mehta et al, J Hepatol 2009

10 Evaluation clinique de la fibrose N=142 J1 J2 S1 S2 F0-3 vs F4 0,76 0,80 0,83 0,86 F0-2 vs F3F4 0,72 0,78 0,79 0,78 F0-1 vs F2F3F4 0,66 0,71 0,64 0,70 Résultats : aire sous courbes ROC Nahon et al, Am J Gastroenterol 2006

11 Evaluation biologique de la fibrose Marqueurs directs et indirects Cellule stellaire Collagène Inflammation Cytokines TGFb + TIMPs - MMPs - Sinusoides Diminution clairance

12 Score APRI Score = ASAT (n) / plaquettes x < 0,5 : VPN Fibrose = 80% 4.0 > 2 : VPP Cirrhose = 50% 2.0 Variabilité : 25% 0.0 F1 F2 F3 F4 Shaheen et al, Hepatology 2007 Leroy et al, Clin Chem 2008

13 Scores biologiques de fibrose (VHC +++) Fibrotest (Biopredictive) Fibromètre (Biolavescale) Hépascore Age Sexe Bilirubine totale GGT Haptoglobine Apolipoprotéine A1 2 macroglobuline Age Urée Plaquettes ASAT TP Ac. hyaluronique 2 macroglobuline Age Sexe Bilirubine totale GGT Ac. hyaluronique 2 macroglobuline

14 Comparaison des tests : F0F1 vs F2F3F4 Performance Sensibilité Spécificité Fibromètre 77% 75% 78% Fibrotest 72% 58% 85% Hépascore 72% 63% 80% Leroy et al, Clin Chem 08

15 Interprétation du FibroTest FibroTest F4 Estimation du Stade de Fibrose ActiTest F3-F A3 Estimation du Grade d Activité F A2-A F A F1-F A1-A F A F0-F A0-A F A0

16 Règles de prudence FibroTest Standardisation des dosages Inflammation Maladie de Gilbert Médicaments Rosenthal-Allieri MA et al. Clin Bioch 2005;38:473-8

17 Méta-analyse FibroTest F0 F0 F1 F2 F3 F1 N=95 F2 N=253 F3 N=111 F4 N=123 0,66 0,82 0,69 0,92 0,80 0,63 0,95 0,87 0,75 0,65 Poynard et al, Comparative Hepatology 2007

18 Probabilité de fibrose F F Fibrotest (percentiles 2.5%) FibroMeter (percentiles 2.5%) Leroy et al, Clin Chem 08

19 Depth (mm) Depth (mm) Depth (mm) Elastométrie (FibroScan ) Images de déformations obtenues dans le foie in vivo Time (ms) % Time (ms) % Time (ms) % -5 V S = 1.0 m/s E = 3.0 kpa V S = 1.6 m/s E = 7.7 kpa V S = 3.0 m/s E = 27.0 kpa F0 F2 F4 Sandrin et al. UMB 2003; 12:

20 Taille de l échantillon Sensibilité (%) Méta-analyse de la performance du Fibroscan pour le diagnostic de fibrose Metavir:F3 versus F VHC seul Hépatopathies mixtes sans VHC Hépatopathies mixtes avec VHC Courbe ROC globale 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 AUROC 36 études (11 articles et 30 abstracts) Hétérogénéité entre les études AUROC F 2 0,842 ± 0,013 F 3 0,913 ± 0,007 F 4 0,955 ± 0, Spécificité (%) EASL 2007 Friedrich-Rust M - Hambourg, Allemagne, Abstract 230

21 Limites du FibroScan - Disponibilité des appareils - Echecs : < 10% (surpoids, côtes rapprochées) - Variabilité interobservateur, intersite (80%) - Dispersion des mesures (IQR/médiane > 30%) Lucidarme D et al. Hepatology 2007;46:318A, Boursier et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008

22 Mesure-t-on uniquement la fibrose? Fibrose Inflammation Stéatose

23 Hépatite aiguë 18 patients Le foie est plus dur au cours des hépatites aiguës Arena U et al. Hepatology 2008;47:380-4

24 Interprétation du FibroScan Seuils dépendent de l étiologie 75 kpa - Virus : 12 Kpa Cirrhose - Alcool : 20 Kpa 2,5 Absence de fibrose Fibrose minime 5-7 Fibrose sévère 9,5 Fibrose modérée Cirrhose VPN = 95% VPP = 80% Ganne-Carrié N et al. Hepatology 2006;44:1511-7

25 Incidence cumulative de CHC Fibroscan et CHC (VHC+) Fibroscan à l inclusion n=984 >25 KPa n= n=47 P < n= n=142 <10KPa n= Années de suivi 1 3 Masuzaki et al, Hepatology 2009

26 Quel est le meilleur test? F2F3F4 F3F4 F4 Fibrotest 0,79 0,82 0,85 Fibromètre 0,83 0,87 0,88 Hépascore 0,81 0,82 0,87 Fibroscan 0,82 0,86 0,93 Zarski et al, AFEF 2009

27 Sensitivity Peut on combiner les tests? F01 versus F234 AUROC APRI : 0.78 FT : 0.85 FS : 0.83 FS+FT : ,8 0,6 0,4 0, ,2 0,4 0,6 0,8 1 1-Specificity FibroScan FibroTest APRI F1 F2 F3 F4 0.0 F1 F2 F3 F4 0.0 F1 F2 F3 F4 Fibrosis stage Fibrosis stage Fibrosis stage N = 183 patients ; F %, F4 25 % Castera et al. Gastroenterology 2005; 128:

28 Combinaison de deux méthodes F F 3-4 F 4 FibroScan FibroTest FS + FT Castéra L, et al. Gastroenterology 2005; 128:

29 Algorithme de Bordeaux FibroScan + FibroTest Discordants Concordants PBH Fibrose minime (FS < FT < F2) Fibrose modérée (FS FT F2) Fibrose sévère (FS FT F3) Traitement ou Suivi Suivi Traitement Traitement Surveillance Castera et al. Gastroenterology 2005; 128:

30 % de discordance Performance dans l hépatite B? Diagnostic de fibrose significative VHB VHC P<0,05 F0 F1 F2 F3 F4 Leroy et al, AASLD 2008

31 Prévalence des lésions > A1F % > < Porteurs inactifs n=203 n=91 n=63 n=42 n=35 Papatheodoridis et al, Hepatology 2008

32 Diagnostic du portage inactif : Ag HBe - ALAT < N ADN VHB < UI/ml Fibrotest < 0,21 > 0,21 Portage inactif Surveillance / 3 mois Age < 40 FS < 7 Age > 40 FS > 7 * < 0,21 : 75% des patients PBH Leroy et al, soumis

33 Intérêt des tests pour le suivi thérapeutique? Masson trichrome stain: blue is scar tissue Baseline Week 48 Week

34 Réversibilité des cirrhoses Impact sur la morbidité Réponse virologique Réponse histologique Mallet et al, Ann Intern Med

35

36 Evaluation non invasive : conclusions Au mieux test sanguin + fibroscan Toujours à interpréter avec la clinique Capables d identifier avec une forte probabilité (90%) Hépatites minimes (F0F1) si scores sanguins très faibles Cirrhose (Fibroscan ou Fibromètre très élevés) Incapables de distinguer F2 versus F1 (et F3) La PBH reste dans cette optique l examen de référence

37 L avenir prédiction des complications! F METAVIR Complications Tests non invasifs

38 L avenir prédiction des complications! F METAVIR Complications Tests non invasifs

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