Ontogénèse et régulation moléculaire. Professeur H Copin Histologie Embryologie Cytogénétique

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1 Ontogénèse et régulation moléculaire Professeur H Copin Histologie Embryologie Cytogénétique

2 Généralités Homme (homo-sapiens-sapiens) : dentition hétérodonte-diphyodonte Début dentition : 6 ème semaine de gestation Fin ondotogenèse : entre 18 et 25 ans par rhizagenèse et éruption des 3 èmes molaires (dents de sagesse)

3 Généralités Dents déciduales ou temporaires ou lactéales au nombre de 20 entre 6 mois et 6 ans En général éruption entre les 6 ème et 30 ème mois Ordre habituel : incisives 1 ères molaires canines 2 èmes molaires

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5 Généralités Dents définitives au nombre de 32 : 8 incisives ( 2 par hémi-mâchoire) 4 canines ( 1 par hémi-mâchoire) 8 prémolaires ( 2 par hémi-mâchoire) 12 molaires ( 3 par hémi-mâchoire) 28 premières dents entre 6 et 12 ans : 4 premières molaires vers 6 ans (dents de six ans) les 8 incisives définitives (7ans) les 4 canines et 8 prémolaires (entre 9 et 11 ans) Les 4 deuxièmes molaires (dents de 12 ans) Les 4 troisièmes molaires entre 16 et 25 ans

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7 Phylogénèse Dents n existent que chez les vertébrés Evolution parallèle à celle des crêtes neurales qui jouent un rôle majeur dans leur développement Dérive des odontes des vertébrés inférieurs

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9 Evolution Les premières véritables dents, qui sont apparues en même temps que les mâchoires, étaient toutes de forme simple et homogène : la dentition était dite homodonte Plusieurs cycles de remplacement ce succédaient : polyphyodontie

10 Evolution Par la suite le nombre de dents a été réduit et des modifications de forme a permis l émergence d incisives, canines et molaire dentition hétérodonte Le nombre de cycles de remplacement s est réduit passant à une : diphyodontie voire même à la monophyodontie

11 Les trois feuillets (3 ème semaine)

12 Les trois feuillets

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15 Les trois feuillets (3 ème semaine)

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18 Développement des dents Dérivent de l ectoblaste, 6 ème semaine : formation du mur saillant en surface et du mur plongeant en profondeur. A la 7 ème semaine la partie inféro-interne du mur saillant donne la lame dentaire primitive. L ensemble a la forme d un fer à cheval.

19 6 ème semaine ectoblaste de la cavité buccale prolifère niveau mâchoires supérieure (maxillaire) et inférieure (mandibule) lame dentaire

20 Ectoblaste buccal Cellules de Lame dentaire : épaississement de l ectoderme (ou ectoblaste) buccal : 4 ou 5 assises cellulaires Ectomésenchyme

21 8 ème semaine lame dentaire donne les 10 bourgeons des dents de laits par maxillaire 20 ème semaine : apparaissent les 16 germes de la denture définitive par maxillaire

22 A partir de la lame dentaire les bourgeons dentaires pénètrent dans le mésoblaste : 10 bourgeons des dents de lait par mâchoire : d abord les bourgeons des incisives et des canines temporaires puis des molaires temporaires 2 ème et 3 ème mois bourgeons des dents définitives : - à partir du bourgeons de chaque dent temporaire sur versant lingual - à partir extension distale de la lame dentaire (molaires permanentes)

23 Stade de cupule dentaire : face profonde de chaque bourgeon se déprime colonisé par du mésoblaste vascularisé pour former la papille. La cupule comporte la gelée de l émail entre épithéliums dentaires externe et interne. Le mésoblaste autour forme le sac dentaire

24 L ébauche dentaire prend la forme d une cloche qui se détache de l ectoblaste. Les cellules mésoblastique au contact de l épithélium dentaire interne se différencient en odontoblastes

25 Les odontoblastes élaborent la prédentine qui se calcifie pour former la dentine ou l ivoire. Les odontoblastes sont refoulés vers le centre de la papille, mais laissent des prolongements dans la prédentine : les fibres de Tomes. Au cente de la papille : la pulpe dentaire L épithélium Interne, les Adamantoblastes forment l émail sous la forme de long cristaux à la surface de l ivoire. La forme de la jonction émail-ivoire forme de la dent

26 L émail est déposé d abord au niveau de l apex puis le dépôt progresse vers le collet (continu sur la couronne). Épaississement par de nouvelles couches. Les adamantoblastes sont refoulés vers l épithélium dentaire externe. A son contact ils dégénèrent (fine membrane : la cuticule dentaire). La cuticule sera éliminée progressivement après l éruption dentaire.

27 La zone d accolement des épithéliums interne et externe définit le collet et forme un repli qui s enfonce dans le mésoblaste : la gaine épithéliale de la racine La formation de la racine débute à la fin de la formation de la couronne

28 Les cellules mésoblastiques de la papille se différencient à son contact en odontoblastes qui produisent de la prédentine ivoire en continuité avec l ivoire de la couronne. Les cellules mésoblastiques du sac dentaire se différencient en cémentoblastes qui élaborent le cément

29 Eruption dentaire Le développement a lieu dans la mâchoire Déplacement à travers l os : résorption osseuse dans le sens de l éruption et dépôt osseux dans le fond des alvéoles nécessitant une action coordonnée des ostéoclastes et ostéoblastes Déplacement à travers les gencives

30 Le dépôt d ivoire réduit la papille à un canal contenant un tissu conjonctivo-vasculo-nerveux. Le tissu mésoblastique autour du cément est à l origine du ligament péri-dontique.

31 Patron dentaire Série méristique : incisives, canines, molaires (formes différentes) Différences morphologiques : Quantitatives Gradient de taille Gradient de forme Explique le patron dentaire (distribution spatiale caractéristique des différentes dents)

32 Deux théories du patron dentaire Théorie des gradients : Existence champ morphogénétique (morphogène dont la concentration varie en s éloignant de son point d émission Développement chaque dent en fonction position Théorie clonale : Existence de trois clones cellulaires incisives, canines, molaires (prédestinations différentes)

33 Régulation moléculaire Interaction entre l épithélium (ectoblaste de la cavité buccale) et l ectomésenchyme (population cellulaire hétérogène : mésoblastiques intra embryonnaires et dérivées des crêtes neurales) Dépend de facteurs liés à la dent ellemême mais aussi des autres régions de la tête

34 Régulation moléculaire Trois phénomènes essentiels : Croissances différentielles des territoires de la dent Migration des cellules les constituant Apoptose (mort cellulaire génétiquement contrôlée) A un stade donné de la dent : Zone avec une activité mitotique intense Zone avec une prolifération cellulaire moindre ou nulle Zone apoptotique

35 Régulation moléculaire La régulation porte sur l interaction épithélium / ectomésenchyme : Activité mitotique Différenciation Apoptose Quels sont les gènes et les molécules impliqués?

36 Régulation moléculaire Facteurs de transcription ADN Oncogènes (proto-oncogènes) contrôle des mitoses Facteurs de croissance division, migration et différenciation Protéines matricielles de la MEC division, migration, adhésion et différenciation

37 Facteurs de transcription Gènes Msx (Muscle segment homeobox) : 1 à 3 Msx-1 et Msx-2 histomorphogénèse dentaire et cytodifférenciation Mutation de Msx-1 humain agénésie 2 ème prémolaire et 3 ème molaire Gènes Dlx (Distal-less homeobox) : 1 à 6 Dlx-1 et Dlx-2 dans le processus maxillaire et mandibulaire Gènes Pitx (Pituitary homeobox) : 1 à 3 Pitx-2 épithélium odontogène Gènes Pax : 1 à 9 Pax-9 dans le mésenchyme dès les premiers stades Gènes Barx : 1 et 2 Barx-1 que dans la partie postérieure du premier arc branchial (mésenchyme des molaires) Gènes Lef-1(Lymphoid enhancer-binding factor-1)

38 Stimulation de la prolifération cellulaire Msx-1 (cellules mésenchymateuses) Facteurs de croissances (TGF, EGF, FGF) Hormone de croissance : GH Syndécane et ténascine

39 Facteurs favorisant la migration cellulaire Facteurs de croissance Laminine Ténascine Fibronectine

40 Apoptose Favorisée par le facteur de croissance BMP-4 Inhibée par les FGFs et l EGF

41 Facteurs favorisant l adhésion cellulaire Laminine et ténascine Syndécane, fibronectine et cadhérine

42 Ectoblaste buccal -Syndécane (proéoglycanne) : exprimé dans l ectoblaste et le mésenchyme -EGF (facteur de croissance épidermique), FGF 8, NGF (facteur de croissance nerveuse), son récepteur TrkA, BMP4 : dans l ectoblaste -Six facteurs de transcription sont exprimés : Lef-1 et Tcf-1 (à domaine High Mobility Group) Msx-1, Msx-2, Pitx-2 et Pax-9 (gènes homéotiques) : Pitx-2, Lef-1 et Msx-2 dans territoires présomptifs de l épithélium Msx-1 et Pax-9, dans l ectomésenchyme Cellules de Ectomésenchyme Barx-1 dans le mésenchyme entourant la région molaire

43 - Le syndécane dans l épithélium et le mésenchyme -La ténascine, capable de se lier au syndécane apparait dans le mésenchyme condensation dans le mésenchyme - dans les cellules épithéliales du bourgeon : EGF et son récepteur - Le TGF bêta-1 présent dans le bourgeon précoce puis dans l ectomésenchyme condensé : régule la prolifération cellulaire et l expression de la ténascine et du syndécane condensation du mésenchyme Fibronectine et collagène de type III dans le mésenchyme -L expression de Lef-1 passe de l épithélium dans le mésenchyme Complémentarité d action entre les gènes homéotiques Dlx-1, Pax-9 et Msx-1 exprimés dans l ectomésenchyme condensé et les gènes à homéodomaines Dlx- 2, Msx-2 et Pitx-2 exprimés dans l épithélium

44 Plusieurs composants de la MEC localisés dans la papille : ténascine, fibronectine, laminine et syndécane Un certain nombre de facteurs de croissance dans les deux composants dentaires et des récepteurs à l EGF : NGF dans l épithélium dentaire et certaines région de la papille; Le TGF bêta-1 présent dans la gelée de l émail : régule la prolifération cellulaire et l expression de la ténascine et du syndécane

45 La membrane basale est probablement nécessaire à la différenciation en odontoblastes. En Microscopie électronique du matériel fibrillaire et granulaire est orienté perpendiculairement à cette basale. La basale produite par l épithélium et le mésenchyme est composée de laminine, nidogène/entactine et collagène IV ainsi que de fibronectine et ténascine Lors de la différenciation ontoblastique : la quantité de ténascine et de fibronectine augmente dans les fibrilles d ancrage de la basale expression transitoire du proto-oncogène c-fos Msx-1, Msx-2, Dlx-1 et Dlx-2 exprimés pendant la différenciation Barx-1 sous-régulé

46 En sécrétant la prédentine les odontoblastes induisent la différenciation améloblastique Dlx-1 et Dlx-2 sont exprimés durant la différenciation améloblastique tandis que Pitx-2 est sous-régulé