Anticoagulation for venous thromboembolic disease: how long? and then?

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1 24 èmes Journées Européennes de la SFC : Paris, janvier 2014 Swiss Society of Cardiology/SFC - Updates on venous thrombo-embolic disease Anticoagulation for venous thromboembolic disease: how long? and then? Patrick Mismetti! University Hospital of Saint-Etienne, France

2 Déclaration publique d intérêt : P. Mismetti Firmes pharmaceutiques Bayer BMS Boehringer-Ingelheim Daiichi Sankyo Pfizer Portola pharma Nature des prestations études cliniques comité directeur comité de surveillance comité d événements critiques investigateur Expertises symposium

3 MTEV : une maladie chronique avec 3 périodes différentes / risque et donc de TTT période initiale 0 7 jours période long terme 7 jours 3 mois période d extension > 3 mois récidives d ETE / no ttt: 20 % à 3 mois* récidives d ETE / no ttt: 30 %/an** récidives d ETE / no ttt: 10 %/an** très haut risque haut risque v risque modéré à faible traitement intensive - AC parentéral - dose de charge AOD 1 2 % à 3 mois full dose d AC - AVK INR 2 to 3 - AOD - HBPM / cancer incertitude - pas de traitement? - full dose AC? - dose réduite AC? - aspirine? *from Brandjes et al. N Engl J Med 1992;327: **from Boutitie et al. Br Med J 2011;342:3036.

4 nécessité d un traitement prolongé (extended)? récidive d ETE après arrêt du traitement 8.5 % at 6 mois 17.5 % à 2 ans 24.6 % à 5 ans Prandoni et al. Ann Intern Med 1996;125:1-7. case-fatality des récidives après arrêt du traitement AC 19 % à 1 an 25 % à 2 ans 30 % à 5 ans Anderson et al. Arch Intern Med 1991;151: meta-analyse / données individuelles de RCTs: durée optimale / AVK (INR 2-3) 7 RCTs et patients : suivi médian = 1.4 ans par patient taux de récidives global après arrêt dy traitement AVK : 0 to 24 mois : 7.8 [ 6.9 to 8.7] / 100 pt-ans - 0 to 6 mois : 12.2 [10.5 to 14.2] / 100 pt-ans - 7 to 24 mois : 5.5 [ 4.7 to 6.5] / 100 pt-ans from Boutitie et al. Br Med J 2011;342:3036.

5 Durée optimale du TTT AVK / période long terme récidives d ETE en fonction de la durée du traitement AVK durée de traitement Probability of VTE recurrence (%) HR = 1.28 [0.82 to 2.01] HR = 0.80 [0.51 to 1.25] HR = 0.88 [0.57 to 1.36] mois 3 mois (ref) 6 mois mois mois adjusted / age, sex, study, location of initial VTE, temporary risk factor Boutitie et al. Br Med J 2011;342:3036.

6 Probabilité de récidives d ETE après arrêt du TTT probabilité d ETE (%) adjusted / age, sex, study, location of initial VTE, temporary risk factor HR = 1.19 [0.87 to 1.63] EP intiale TVP prox. initiale (référence) TVP distale initiale HR = 0.49 [0.34 to 0.71] p<0.01 probabilité d ETE (%) adjusted / age, sex, study, length of ttt before stopping temporary risk factor Boutitie et al. Br Med J 2011; 342: HR = 0.55 [0.41 to 0.74] p<0.01 ETE non provoqué ETE provoqué FDR temporaires mois

7 Probabilité de récidives d ETE après arrêt du TTT cohorte prospective de 570 pts (29% EP) Thrombophilie = 29% (facteur V Leiden 16%, facteur II mutation, 4%) 19.4% non provoquée HR 1.5 ( ) thrombophilie FDR non chirurgicale 8.8%% pas de thrombophilie chirurgie 0% MTEV non provoquée = thrombophile par elle même (sans biologie?) Baglin et al., Lancet 2003; 362: 523 2

8 Probabilité de récidives d ETE après arrêt du TTT Méta-analyse 7 études patients / 1 ère MTEV non provoquée, suivi moyen 26,9 mois : FDR de récidive d ETE (analyse multivariée) : HR [IC95%] p D-Dimères + versus - âge(par année supplémentaire) 2.59 [ ] 0.99 [ ] < BMI (par 1 kg/m 2 ) 1.01[ ] 0.60 Ho vs F sans atcd d ETE / hormones (OP) F avec atcd ETE / OP vs F sans atcd d ETE / OP thrombophilie biologique 1.79 [ ] 0.45 [ ] 1.00 [ ] < durée de ttt anticoagulant (par mois supplémentaire) 1.00 [ ] 0.90 Segal et al., JAMA 2009;301:

9 Probabilité de récidives d ETE après arrêt du TTT récidives d ETE (%) phénomène de rebond? ETE non provoqué ETE provoqué FDR temporaires mois adjusted / age, sex, study, length of ttt before stopping, temporary risk factor Boutitie et al. Br Med J 2011; 342:

10 ! Durée optimale AVK INR 2-3 / période long terme durée optimal du traitement : AVK INR 2 à 3 pour au moins 3 mois 3 mois si FDR tempraire (Chirurgie traumato ) 6 mois ( long cours) si ETE non provoqué

11 Extension du traitement : prévention secondaire Aspirine 100 mg od AVK INR 2 à 3 ELATE AVK INR 1.5 à 2 - ASPIRE - WARFASA PREVENT - LAFIT - DURAC II Placebo excluded studies : WODIT PE & DVT : unclear allocation of Rx Castellucci et al. Br Med J 2013;347.online.

12 Prévention secondaire : méta-analyse en réseau Récidives ETE vs placebo AVKINR 2-3 Aspirine 100 mg 0.07 [0.03 to 0.15] 0.65 [0.39 to 1.03] AVK INR [0.13 to 0.57] Hgie majeure vs placebo AVK INR 2-3 Aspirine 100 mg 5.24 [1.78 to 18.3] 1.29 [0.40 to 4.08] AVK INR [1.38 to 19.5] Castellucci et al. Br Med J 2013;347.online. AVK INR versus AVK INR 2-3 récidive d ETE : HR = 2.8 [1.1 to 7.0] Hgie Majeure : HR = 1.2 [0.4 to 3.0] Kearon et al. N Engl J Med J 2003;349:631-9.

13 NAC et prévention secondaire EINSTEIN EXTENSION: n = Bûller et al. N Engl J Med 2010 après 6-12 mois de ttt Rivaroxaban 20 mg od placebo 6 mois AMPLIFY EXTENSION: n = Agnelli et al. N Engl J Med 2012 Apixaban 5 mg bid après 6-12 mois de ttt Apixaban 5 mg bid placebo 12 mois RESONATE: n = Schulman et al. N Engl J Med 2013 après 6-12 mois de ttt dabigatran 150 mg bid 6 mois + 12 mois de suivi placebo REMEDY: n = Schulman et al. N Engl J Med 2013 après 3-12 mois de ttt dabigatran 150 mg bid AVK INR 2 à 3 18 mois

14 Prévention secondaire : méta-analyse en réseau récidives d ETE vs placebo Dabigatran 150 mg bid Apixaban 5 mg bid Apixaban 2.5 mg bid Rivaroxaban 20 mg od 0.09 [0.04 to 0.21] 0.18 [0.08 to 0.38] 0.17 [0.08 to 0.36] 0.17 [0.05 to 2.82] Hgies Majeures vs placebo Dabigatran 150 mg bid Apixaban 5 mg bid Apixaban 2.5 mg bid Rivaroxaban 20 mg od [0.79 to 11.7] 0.19 [0.01 to 1.78] 0.46 [0.05 to 2.82] 0 events / placebo imprecisions Castellucci et al. Br Med J 2013;347.online. Dabigatran 150 mg bid vs AVK INR 2-3récidive d ETE : HR = 1.44 [0.78 to 2.64] Hgie Maj. : HR = 0.52 [0.27 to 1.02] Hgie Maj+CRNM : HR = 0.54 [0.41 to 0.71] Schulman S et al. N Engl J Med 2013; 368 :

15 prévention secondaire : durée optimale? Récidives ETE après 12 à 24 mois de traitement 12 % treatment period post-treatment period Placebo RE-SONATE N Engl J Med % Dabigatran 0.4 % HR = 0.08 [ ]! p < dabigatran! placebo mois 681! ! 615! ! ! ! ! 171 ttt au long cours si pts à haut risque de récidives pas de phénomène de rebond si ttt initial suffisamment long Schulman S et al. N Engl J Med 2013; 368 :

16 prévention secondaire : dose optimale? prévention II aire : dose pleine ou réduite d AOD : Med 2012 MPLIFY EXTENSION N Engl J Récidive d ETE Hgie majuere + CRNM API 2.5 / placebo 0.19 [ ] placebo 8.8 % API 2.5 / placebo 1.20 [ ] API 5 / placebo 0.20 [ ] Apixaban 5 Apixaban % 1.7 % API 5 / placebo 1.62 [ ] 4.7 % 3.2 % 2.7 % mo dose réduite d AOD à évaluer pour chaque AOD pour prévention II aire

17 prévention secondaire : stratégie optimale? méta-analyse en réseau Aspirine 100 mg od comparaison indirecte AVK vs ASA - ASPIRE - WARFASA PREVENT AVK INR 1.5 à 2 ELATE comparaison indirecte Api 2.5 vs ASA Rivaroxaban 20 mg od Apixaban 5 mg bid EINSTEIN EXT AMPLIFY EXT Apixaban 2.5 mg bid Placebo - LAFIT! - DURAC II RE-SONATE Dabigatran 150 mg bid AVK INR 2 à 3 RE-MEDY Dabigatran 150 mg bid comparaison indirecte Api 2.5 vs VKA excluded studies : WODIT PE & DVT : unclear allocation of Rx THRIVE III / ximelagatran = stopped Castellucci et al. Br Med J 2013;347.online.

18 prévention secondaire : stratégie optimale? méta-analyse en réseau indirect comparisons VTE recurrence major bleeding ASA vs VKA 2-3 VKA bid vs VKA 2-3 Api 2.5 mg bid vs VKA 2-3 Api 2.5 mg bid vs ASA 9.14 [3.66 to 24.9] 0.24 [0.05 to 1.21] 3.98 [1.73 to 9.74] 0.92 [0.32 to 2.60] 2.43 [0.80 to 7.72] 0.08 [0.01 to 0.70] 0.26 [0.11 to 0.68] 0.35 [0.03 to 3.15] Castellucci et al. Br Med J 2013;347.online.

19 prévention secondaire : FDR de récidives d ETE FDR / patient Type d ETE (TVP prox = ref) FDR / ETE / ETE non provoqué Thrombus résiduel âge (par decade) sexe masculin EP TVP distale isolée chirurgie trauma population totale ETE non provoqué HR = 1.17 [1.11 to 1.24] HR = 1.56 [1.22 to 2.00] HR = 1.19 [0.87 to 1.63] HR = 0.49 [0.34 to 0.71] HR = 0.36 [0.21 to 0.62] HR = 0.51 [0.32 to 0.87] OR = 1.50 [1.11 to 2.03] OR = 1.24 [0.90 to 1.71] Ascension D-dimères après arrêt AVK OR = 2.36 [1.65 to 3.36] Agnelli. Hematology 2013; 342: Boutitie et al. Br Med J 2011; 342:

20 score de risque pour prédire risque de récidives modèle de prédiction clinique des récidives d ETE : Vienna prediction score: male sex, proximal DVT, PE, D-dimer (on VKAs) HERDOO: D-Dimer 250µg/L, venous insufficiency, BMI>30kg/m 2, age>65yrs DASH: Dimer (post-vkas), age (quartiles), male sex, hormon therapy Louzada (cancer): female sex, primary tumor site, lung, breast, tumor stage (TNM), prior VTE la bonne démarche (embryonnaire à ce stade) pour un CHA 2 DS 2 -VASc de la récidive from Agnelli. Hematology 2013; 342:471-7.

21 Prévention secondaire : 9 th ACCP guidelines VTE / temporary risk factor (surgery - trauma - acute medical disease/reduced mobility) proximal DVT / PE: 3 mo > shorter duration 1B > longer duration1b distal DVT: 3 mo > shorter duration2b unprovoked VTE or permanent risk factor (cancer) ASPIRINE? > longer duration 1B proximal DVT / PE: indefinite if low to moderate bleeding risk 2B 3mo if high bleeding risk 1B AOD? distal DVT: 3 mo > indefinite bleeding risk 1B / 2B recurrent VTE: indefinite if low to moderate bleeding risk 1B / 2B 3mo if high bleeding risk 1B VTE / cancer: indefinite > 3 mo bleeding risk 1B / 2B Kearon et al. CHEST 2012; 141:e419S-e494S.

22 prévention secondaire : stratégie optimale? traitement au long cours / patients à haut risque de récidive d ETE patients à faible risque hémorragique AVK INR 2-3 or dose pleine d AOD ou dose réduite d AOD patients à haut risque hémorragique dose réduite d AOD +++ ou dose réduite d AVK (INR 1.5 to 2)? traitement au long cours / patients à faible risque de récidive d ETE patient à faible risque hémorragique patient à risque cradiovasculaire aspirine? patient à haut risque hémorragique dose réduite d AOD AVK? pas de traitement? réévalution périodique du rapport bénfice risque si long cours retenu nécessité d outils de prédiction du risque de récidives d ETE et d Hgie