HEPATITE C Diagnostic et suivi virologique des patients

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1 XIIème Journée Annuelle d'échanges du réseau DIALIN HEPATITE C Diagnostic et suivi virologique des patients Caroline BRUNEL SCHOLTES, MCU PH Laboratoire de Virologie, Institut des Agents Infectieux Hôpital de la Croix Rousse caroline.scholtes@chu lyon.fr 17 octobre 2017 Historique 80 s : hépatite non A non B à transmission parentérale 1989 : clonage du cdna 1992 : 1ers tests de dépistage => jusque début 90 s nbs contaminations par transfusions Depuis 5 ans : révolution thérapeutique ere visualisation en microscopie électronique 1

2 Epidémiologie Dans le monde Environ 71 millions de personnes chroniquement infectées dans le monde 1,75 millions de nouveaux cas en 2015 En France, OMS 2017 données de 2015 la prévalence de l infection par le VHC (anticorps anti VHC positif) est estimée à 0,75 %. Le nombre de personnes infectées et virémiques pour le VHC (ARN VHC positif) est estimé à plus de (soit 0,42%) dont 40% ignorent leur statut (soit environ personnes). BEH 2016 données France de 2011 VHC : recommandations de dépistage Proposé aux personnes asymptomatiques présentant unfacteur derisqued infection dinfection Sujets exposés à des actes médicaux ou ayant des comportements à risque de contamination éleve Sujets ayant un facteur d exposition avec un risque faible Poursuite du dépistage ciblé en fonction des facteurs de risque avec un élargissement aux populations suivantes : Hommes âgés de 18 à 60 ans Femmes enceintes dès la première consultation prénatale 2

3 Dépistage Ac anti VHC (et/ou ARN par PCR) En cas d Ac anti VHC négatifs,, le résultat du dépistage est l absence de contact avec le VHC sauf infection récente avant séroconversion ou immunodépression sévère. En cas de suspicion d infection récente, la HAS recommande de refaire le dosage des Ac anti VHC 3 mois après. Chez une personne très immunodéprimée, la HAS recommande de réaliser une recherche de l ARN du VHC par PCR sur le premier prélèvement. En cas de sérologie de contrôle positive, le résultat à annoncer est le contact avec le VHC. Dans cette situation, la HAS recommande la recherche de l ARN du VHC par PCR quantitative. Marqueurs Virologiques Marqueurs indirects Anticorps anti VHC totaux Marqueurs directs Ag de capside (AgC) ARN VHC Génotype VHC Profil de résistance 3

4 VHC : outils du diagnostic biologique Tests sérologiques Tests moléculaires Charge virale VHC Génotypage dépistage Infection active ou guérie? Suivi du traitement Choix du traitement +/ recherche mutations de R Tests sérologiques TROD Antigène VHC Core Sensibilité voisine de 1000 UI/mL Bonne corrélation avec CV Alternative aux CV Moins cher Très peu utilisé en France HCV Ag Architect Abbott Anticorps VHC ELISA 3 ème génération Test de dépistage le plus fréquent +++ Combo Antigène / Anticorps VHC Intérêt pour dépistage = couvre la fenêtre sérologique chez immunodéprimés Peu répandu en France (prix > au test Ac seul) 4

5 Sérologies anti VHC Antigènes et peptides utilisés dans les immuno essais anti VHC et immunoblots CIA, chemiluminescence immunoassay; EIA, enzyme immunoassay; RIBA, recombinant immunoblot antibody assay; UTR, untranslated region. 1 ere génération : épitope de NS4 sensibilité 80% 2 e génération : mélange Ag core, NS3, et NS4 En général Ac de détection Ac antiisotype => IgG détectées 3 e génération : mélange Ag core, NS3, NS4 et NS5 => spécificité >99% et diminution fenêtre sérologique : environ 10 semaines Laboratory Diagnostics for Hepatitis C Virus Infection Clin Infect Dis. 2012;55(suppl_1):S43-S48 Sérologies anti VHC Faux positifs rares, dans population avec séroprévalence faible en général ratios proches du seuil contrôle par une autre technique Faux négatifs en cas d immunosuppression En général Ac persistent à vie mais séroréversion possible après guérison 5

6 Limites : fenêtre sérologique Chez les sujets VIH négatifs, le délai classique d apparition des Ac anti VHC est de 6 à 10 semaines Apparition des anti VHC retardé chez les patients VIH+ : % sérologie VHC négative Lors 1ère PCR VHC+ 75% 3 mois après 1ère PCR VHC+ 37% 9 mois après 1ère PCR VHC+ 10% délai médian des anti VHC = 91 jours (0 1206) Anti VHC retardé ( 3 mois) dans plus d 1 tiers des cas 5% sont toujours anti VHC négatifs à 1 an post infection Thompson et al. AIDS Utilité de la charge virale avant traitement Charge virale = détection quantification de l ARN du VHC = RT PCR (PCR VHC) - Distinguer une infection active (AcVHC VHC[+] / ARNVHC [+] ) d une infection guérie (AcVHC [+] / ARNVHC [ ] ) - Identifier infection virale active ARN VHC peut être détecté jours après l infection Recommandations de l AFEF mars

7 Utilité de la charge virale pendant traitement Sous traitement par antiviraux à action directe (AAD), la charge virale chute très rapidement (dès la 1 ere semaine de plusieurs log). Durée TT en général 12 semaines En dehors d une vérification de l observance, il n est pas nécessaire de suivre l évolution de la charge virale sous traitement. RECOMMANDATIONS 1. Le rythme de suivi du patient doit être laissé à l appréciation du médecin qui prend en charge le patient (AE) 2. En cas d utilisation de la ribavirine, une surveillance régulière de l hémogramme et de la fonction rénale est nécessaire (A) 3. La quantification de la charge virale C est recommandée avant de commencer le traitement et 12 semaines après l'arrêt du traitement (AE) Réponse virale soutenue (équivalent guérison VPP>99%) évaluée 12 semaines après l arrêt du traitement. Utilité de la charge virale après traitement - Identification rechute : Réascension même minime de la charge virale pendant, et surtout après l arrêt du traitement L échec virologique i est associé à la sélection de variants avec une sensibilité réduiteaux AAD Identification recontamination : Les Ac anti VHC ne sont pas neutralisants ; après guérison une recontamination est possible (même avec même génotype) => suivi des patients guéris avec facteurs de risque par la charge virale directement RECOMMANDATIONS 1. Après RVS, les patients qui ont des pratiques à risque (usagers de drogues actifs, comportements sexuels à risque) doivent être informés du risque de réinfection et bénéficier d une recherche au moins annuelle d ARN viral C (A) 2. Si l ARN viral est positif, une nouvelle détermination du génotype du VHC est recommandée (A) 7

8 En général amorces dans région 5 NC conservée => tous les génotypes sont correctement détectés Tests très sensibles : limite de détection autour de UI/mL GeneXpert Hologic (TMAq) Génotypage Le génotype du VHC détermine l approche du traitement tvhc => détermination nécessaire avant instauration TT En cas d échec, contrôle du génotype et recherche de mutationsde résistance 8

9 HAS En ce qui concerne le VHC : la HAS estfavorable au maintien de la recherche des Ac anti VHC qui trouve sa place dans le dépistage de ce virus ; la HAS est favorable à la suppression de la réitération de la recherche des Ac anti VHC sur le deuxième prélèvement après un résultat positif de cette recherche sur un premier prélèvement. Cette réitération de la recherche des Ac anti VHC n ayant ni base réglementaire, ni fondement technique, ni d utilité clinique ; la HAS est favorable à l inscription de la détection quantification de l ARN du VHC qui trouve sa place dans le diagnostic (avec la sérologie), le choix de prise en charge, le suivi du traitement et le suivi post traitement ; la HAS est favorable à la suppression du sérotypage et de la recherche qualitative de l ARN du VHC. Hépatite C aiguë ARN positif jours après infection Ac anti VHC positifs en moyenne 8 10 semaines après infection Suivi charge virale 1 seule charge négative ne suffit pas à affirmer guérison (souvent courbe en cloche inversée) 80% de passage à la chronicité (définie au delà de 6 mois d ARN VHC positif) 9

10 Dépistage chez des sujets à risque Même si Ac VHC+ peuvent se réinfecter le leur rappeler, souvent l ignorent si déjà VHC guéri, suivi ultérieur par ARN VHC au moins 1 fois par an revérifier génotype avant TT revérifier CV avant le début du TT => pour éviter de traiter patient ayant guéri seul Chez VIH+, apparition des Ac souvent retardée dépistage par recherche ARN VHC 19 Traitement (AAD) Velpat Pibrent Voxila PREVIR (2 ) Gleca Tela PREVIR Boce PREVIR IP 1ere génération plus commercialisés en France 2 e vague : meilleure tolérance, couverture génotypique plus large, posologie plus facile 2 e génération: activité pan génotype, haute barrière de résistance 10

11 Combinaison d au moins 2 DAA (sinon résistance se développe en moins d 1 semaine) Médicaments Présentation Posologie Ribavirine Comprimés à 200 ou 400 mg 1000 mg/j si poids < 75 kg Sofosbuvir (Sovaldi ) Comprimés à 400 mg 1 comprimé par jour Daclatasvir (Daklinza ) Comprimés à 30 et 60 mg 1 comprimé par jour Sofosbuvir + Ledipasvir i Comprimés avec Sofosbuvir comprimé par jour (Harvoni ) mg et Ledipasvir 90 mg Dasabuvir (Exviera ) Comprimés à 250 mg 1 comprimé matin et soir Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir (Viekirax ) Grazoprevir + Elbasvir (Zepatier ) Sofosbuvir + Velpatasvir (Epclusa ) Comprimés avec Paritaprevir 75 mg, ritonavir 50 mg et Ombitasvir 12,5 mg Comprimés avec Grazoprevir 100 mg et Elbasvir 50 mg Comprimés avec Sofosbuvir 400 mg et Velpatasvir 100 mg 2 comprimés une fois par jour 1 comprimé par jour 1 comprimé par jour Glecaprevir + Pibrentasvir Comprimés avec Glecaprevir 100 (Maviret ) mg et Pibrentasvir 40 mg 3 comprimés une fois par jour Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir Comprimés avec Sofosbuvir 400 mg et Velpatasvir 100 mg et Voxilaprevir 100 mg 1 comprimé par jour Traitement des patients insuffisants rénaux et/ou hémodialysés est possible et recommandé ±aide avec dosages pharmacologiques 11