Facteurs de variabilité de la réponse à un médicament chez le sujet âgé. Loïc Lebellec Tuteur: Pr. Dominique Deplanque

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1 Facteurs de variabilité de la réponse à un médicament chez le sujet âgé Loïc Lebellec Tuteur: Pr. Dominique Deplanque

2 Introduction La réponse à un médicament dépend du modèle PK/PD: Pharmacocinétique : devenir du médicament dans l organisme Pharmacodynamie : interaction avec les cibles et intensité de la réponse => Objet d une grande variabilité inter et intra-individuelle en terme d efficacité et de toxicité

3 Pharmacocinétique : «ADME» Les 4 étapes du médicament : Absorption/Résorption Biodisponibilité (F) selon la voie d administration Distribution Volume de distribution (Vd) Métabolisme Enzymes de fonctionnalisation (phase I) et de conjugaison (phase II) Elimination Rénale ou biliaire +/- cycle entéro-hépatique : clairance

4 Facteurs de variabilité PK multiples: Environnementaux A D M E (hep) E (Rén) T1/2 Alimentation ou ou Acidité gastrique ou Inducteurs enz ou Inh. enz ou

5 Facteurs de variabilité PK multiples: Pathologiques A D M E (hep) E (Rén) T1/2 Infection dig Obésité ou Insuffisance rénale ou ou Insuffisance cardiaque ou ou ou Insuffisance Hépatique ou ou (ph I) ou Pharmacogénétique ou ou Metab. Lents Metab. Rapides

6 Facteurs de variabilité PK multiples: Physiologiques A D M E (hep) E (Rén) T1/2 Nné (<30j) Nourrisson (30j- 24m) ou Grossesse ou ou ou Sujet âgé ou ou ou à

7 Facteurs de variabilité PD Sensibilité réceptorielle individuelle (génétique ou non) «Up ou down regulation»: expression R cibles Effets propres du médicament Tolérance/Dépendance (exposition chronique) Interactions entre médicaments et environnement Alimentation / alcool / interaction médic. (potentialisation, additivité ou inhib.) Pathologiques Insuff. Rénale, cardiaque, respiratoire, Polymorphisme des cibles Ex: en onco : mutation RAS= Rce aux anti-egfr Physiologiques => Précautions d emploi, mises en garde ou CI de prescription (RCP)

8 Facteurs de variabilité PK chez le sujet âgé (1) Altération physio et/ou pathologique des fonctions cardiaque, respiratoire et rénale. Pr. A Cherloux

9 Facteurs de variabilité PK chez le sujet âgé (2) Modification de la pharmacocinétique A D M E (hep) E (Rén) T1/2 Sujet âgé ou ou ou à de l ASC et de t ½

10 Facteurs de variabilité PK chez le sujet âgé : Absorption/résorption Modification de l absorption gastrique sécrétion acide de la vidange gastrique Modification de l absorption intestinale de motilité intestinale du débit sanguin des syst. de transport entérocytaires de l absorption par modification de la dissolution, de l état d ionisation et de la solubilité de certaines molécules Mais de F par de l EPP hépatique ( métabolisme : cf. infra)

11 Facteurs de variabilité PK chez le sujet âgé : Distribution (1) Distribution tissulaire eau corporelle de la vascularisation tissulaire relative de la masse graisseuse de la surface corporelle du Vd pour les molécules lipophiles = T ½ pour les hydrophiles = T ½ 25 Ans Graisses Muscles 10 5 Os 4 40 Eau IC Eau EC 20 Perméabilisation de la BHE => Plus grande sensibilité aux psychotropes

12 Facteurs de variabilité PK chez le sujet âgé : Distribution (2) Distribution plasmatique α1 glycoprotéines de la sérum-albumine de la forme libre de certaines molécules (ex: disopyramide) de la forme libre active pour d autres = des effets thérapeutiques et Toxiques (médicaments fortement liés aux protéines avec un IT étroit)

13 Facteurs de variabilité PK chez le sujet âgé : Métabolisme de la masse hépatique du flux sanguin hépatique ( de 0,3 à 1,5 % /an après 25 ans) du pouvoir métabolique hépatique ( > 30% après 70 ans) Enzymes de phase I +++ (réactions d oxydation par CYP 450, et de méthylation) de la clairance hépatique pour les molécules à élimination hépatique élevée Nécessité d adaptation posologique pour éviter les toxicités ( F des molécules par d EPP hépatique)

14 Facteurs de variabilité PK chez le sujet âgé : Elimination du flux sanguin rénal de la filtration glomérulaire de la fonction tubulaire de la sensation de soif => DH et d IRA fonctionnelle Pour les molécules à clairance rénale ou hydrosolubles => de l élimination et donc de t ½ avec risque de surdosage En pratique : estimation de la clairance selon la formule de Cockroft et Gault afin d optimiser la posologie des médicaments à élimination urinaire Clairance de la créatinine (ml/min), K = 1,23 pour l homme et 1,04 pour la femme, Âge (années), Poids (kg), Cr = Créatininémie (μmol/l).

15 Facteurs de variabilité PD chez le sujet âgé Altération de certains organes et/ou des systèmes de régulation de l homéostasie, ex.: Se des baror : risque d ht orthostatique, sous a-bloquants (ex: dysurie) Altération des méca. de régulation temp. Corporelle : sous NL Risques d hypoglycémie sous sulfamides ou insuline Altération des R et/ou des voies de signalisation, ex.: réponse aux agonistes β adrénergiques et aux β bloquants ( AMPc) risque de $ extra-pyramidal sous NL ( R dopaminergiques et [ ] cérébrale) A noter : dans certains cas, les altérations PD sont compensées par modif PK (ex: β bloquants )

16 Facteurs de variabilité chez le sujet âgé : Interactions médicamenteuses (1) Sur une Période de 6 mois 3026 sujets > 50 ans Hors institution CV (31%) SNC (20%)

17 Facteurs de variabilité chez le sujet âgé : Interactions médicamenteuses (2) PK: inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques Transporteurs, P-gp Enzymes de phase I +++ (CYP 450, notamment CYP 3A4)

18 Facteurs de variabilité chez le sujet âgé : Interactions médicamenteuses (3) Etude au CHU de Toulouse : - SAU - Sur 789 patients 65 ans - 8,4 % (66 pts) pour Effets indésirables (3 à 30 % selon les études) - 1/3 étaient évitables (40 à 70 % selon les études) OLIVIER, Pascale, et al. Drugs & aging, 2009, vol. 26, no 6, p

19 Conclusion Variabilités PK/PD importantes chez le sujet âgé en lien avec: Une altération physiologique inéluctable Une altération pathologique (cardiaque, rénale, hépatique ) Une éventuelle polythérapie Avec un risque d interaction +++ et de toxicité En pratique: Limiter la prescription aux médicaments réellement nécessaires Surveiller les interactions Réévaluer régulièrement les prescriptions

20 Merci de votre attention