LAM et SMD secondaires à la radio-chimiothérapie : Une série de 116 cas provenant de 2 Centres de lutte contre le Cancer.

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1 LAM et SMD secondaires à la radio-chimiothérapie : Une série de 116 cas provenant de 2 Centres de lutte contre le Cancer. H BENNANI 1, V SAADA 2 1 Institut Curie-Hôpital René Huguenin, Saint Cloud 2 Institut de Cancérologie Gustave Roussy, Villejuif Les hémopathies myéloïdes secondaires sont des complications rares mais graves; elles comprennent les myélodysplasies (t-smd), les leucémies aigües myéloïdes (t-lam) ainsi que les SMD/SMP survenant après une radio-et/ou chimiothérapie ou un traitement immunosuppresseur administré(s) pour une première maladie, que celle-ci soit de nature cancéreuse ou pas. Cette catégorie représente 10 à 20% des LAM et SMD dans la littérature. L incidence est variable et dépend du type de pathologie maligne et des modalités thérapeutiques. Le délai de survenue rapporté est généralement compris entre 5 à 10 ans après l exposition au traitement anticancéreux. Description de la cohorte La série présentée provient de deux centres de lutte contre le cancer (CLCC: Institu Curie-Hôpital René Huguenin/ Institut Gustave Roussy), elle compte 116 patients dont 46 t-smd, 69 t-lam et 1 SMD/SMP, avec une large majorité de femmes (74%). Les affections malignes primaires sont hétérogènes : 46 cancers du sein, 14 tumeurs gynécologiques (ovaire, endomètre, col), 24 hémopathies (LNH, LLC, myélome), 4 cancers digestifs, 8 cancers respiratoires (ORL et poumon), 6 cancers urologiques (prostate et testis), 13 cancers d origine diverse (sarcome, thyroïde, glioblastome, tumeurs neuroendocrines) et deux maladie de Crohn). L âge médian de survenue de l hémopathie secondaire est de 65 ans, le délai médian entre le diagnostic du 1 er cancer et la survenue de la t-lam/t-smd est de 5 ans. Les deux principales classes de chimiothérapies incriminées dans les t-lam/smd sont les alkylants et les inhibiteurs de la topoisomérase 2. C est la raison pour laquelle nous avons défini 5 groupes en fonction du traitement reçu pour le premier cancer : Groupe 1 : radiothérapie seule : n=26 (22%) Groupe 2 : agent alkylant sans inhibiteur de topoisomérase 2 (+/- radiothérapie) : n=13 (10%) Groupe 3 : inhibiteur de topoisomérase 2 sans agent alkylant (+/- radiothérapie): n=10 (8%) Groupe 4 : association alkylant + inhibiteur topoisomérase 2 (+/- radiothérapie): n=50 (40%) Groupe 5 : traitement ne comportant ni alkylant ni inhibiteur de topoisomérase 2 (+/- radiothérapie): n=17 (14%)

2 Cytogénétique L âge et le caryotype restent les principaux facteurs pronostiques des t-lam/t-smd, comme pour leurs équivalents de novo. L analyse des anomalies caryotypiques retrouve 52% de caryotypes défavorables contre 20% dans les LAM de novo (60 cas dont 26 à caryotype complexe et 11 à caryotype monosomal), 29% de caryotypes intermédiaires (34 cas dont 18 à caryotype normal) et 11% de caryotypes favorables (12 cas dont 3 t(15;17),3 t(8;21) et 6 inv(16). 9 caryotypes non faits ou avec échec de culture. Nous avons analysé les délais de survenue après l exposition ainsi que les anomalies caryotypiques retrouvées en fonction des traitements reçus (Tableau 1) : Tableau 1 Sur les 5 groupes étudiés, nous n avons pas observé de différences dans le délai de survenue de l hémopathie secondaire ni dans la répartition des groupes cytogénétiques. On note simplement que les t-lam/t-smd consécutives à la radiothérapie seule surviennent après un délai médian supérieur aux autres modalités thérapeutiques (plus de 7 ans contre 5 ans environ pour les autres types de traitements). Une monosomie des chromosomes 5 et/ou 7 est observée chez 31% des patients (36 cas) : On ne retrouve pas de différence significative entre les différents types de chimiothérapie vis à vis du risque de survenue de ces anomalies. Nous avons retrouvé dans 13% des cas des anomalies cytogénétiques récurrentes (15 cas):

3 LAM avec t(8;21) : 3 patients en vie (suivis de 4 mois, 10 mois et 24 mois) LAM3 avec t(15;17) : 3 patients dont un décédé 2 ans après le diagnostic (décès lié au premier cancer), 2 vivants à environ 3 ans du diagnostic LAM 4 éosinophile avec inv(16) : 6 patients, dont 2 décédés (décès lié à LAM à 2 mois et à 5 ans du diagnostic), 1 décès à 8 ans du diagnostic, 2 patients en vie (à 4 et 14 ans) et 1 perdu de vue LAM t(9;11) (p22;q23) : 3 patients. Les 3 patients sont vivants : à 4 mois, 7 mois et plus de 8 ans (allogreffé). Types de LAM/SMD selon la classification OMS : Les phénotypes retrouvés dans notre série sont rapportés dans le Tableau 2 : Tableau 2 Nous nous sommes intéressés au mode d installation de la maladie en fonction des traitements reçus : t-lam d emblée ou bien t-smd évoluant vers l acutisation (Tableau 3). Deux points à noter dans cette analyse : - la survenue de l hémopathie secondaire se fait plus volontiers sous la forme de LAM d emblée dans le groupe radiothérapie seule (groupe 1) ; - dans le groupe de patients traités par inhibiteurs de la topoisomérase 2 sans alkylants (groupe 3) on observe une proportion équivalente de t-lam et de t-smd alors que ce traitement est réputé très «leucémogène» sans phase myélodysplasique préalable.

4 Ces deux points sont discordants par rapport à ce qui est rapporté dans la littérature, et mériteraient d être ré-analysés sur une plus large série. Traitement et Pronostic Les données sur le traitement étaient disponibles pour 104 patients. 47 (45%) ont reçu une chimiothérapie d'induction comportant l'aracytine et une anthracycline parmi lesquels 7 ont bénéficié d'une allogreffe au décours et 38 (36%) un traitement par agent hypométhylant (5 azacytidine). Parmi les 7 patients allogreffés, 6 sont vivants (follow-up de 7 mois à 10 ans). Dix-sept patients seulement ont reçu un traitement palliatif, du fait d'une pathologie cancéreuse évoluée et/ou d'un état général très altéré. Une patiente avec LAM secondaire à un cancer du sein est actuellement sous inhibiteur d'idh1 (mutation IDH1 R132C). Globalement, la médiane de survie après le diagnostic de t-lam/t-smd est très courte, évaluée à 6,5 mois (calcul sur 80 patients). La survie à 5 ans dans notre série est de 9.3% On constate également une survie médiane des t-lam avec anomalie cytogénétique récurrente plus courte que leurs contreparties de novo. Cependant, dans cette série les LAM à CBF et les LAM3 apparaissent d'évolution plus favorable comparativement aux autres LAM. Conclusion Nous présentons une série de 116 t-lam/t-smd provenant de 2 CLCC. Notre cohorte est très hétérogène quant au cancer primitif et aux modalités de traitement du premier cancer. Pourtant

5 nous retrouvons le pronostic très sombre rapporté dans la littérature (médiane de survie de 6,5 mois). Nous avons étudié le délai de survenue de la t-lam/t-smd : il apparait un peu plus long en cas de radiothérapie seule et comparable pour les autres modalités thérapeutiques, de l ordre de 5 ans. Les caryotypes défavorables (52%) sont sur-représentés par rapport aux LAM de novo (20% environ), ce qui est concordant avec les données de la littérature. Dans notre cohorte les présentations de type SMD sont fréquentes, y compris après traitement par inhibiteurs de la topoisomérase 2. Ceci peut s'expliquer par un diagnostic précoce de l'hémopathie secondaire, probablement en raison d'une surveillance onco-hématologique étroite pratiquée dans nos deux centres, avec en particulier la réalisation systématique d'un myélogramme avec caryotype devant toute cytopénie jugée suspecte chez les patients atteints de cancer. Bibliographie : Annual Clinical Updates in Hematological Malignancies: A Continuing Medical Education series Acute myeloid leukemia: 2013 update on risk-stratification and management. Elihu H. Estey. Risk of marrow neoplasms after adjuvant breast cancer therapy: the national comprehensive cancer network experience.wolff AC1, Blackford AL2, Visvanathan K2, et AL. J Clin Oncol Feb 1;33(4):340-8.