Utilisation de l apixaban Recommandations du groupe d experts

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1 Utilisation de l apixaban Recommandations du groupe d experts Réalisé par le groupe d experts: Prof. Dr D. R. Spahn, Prof. Dr A. Borgeat, Prof. Dr C. Kern, Prof. Dr W. Korte, Prof. Dr F. Mach, Prof. Dr K. Nedeltchev, Prof. Dr P. Ravussin Version remaniée de novembre 2013 *La dernière version des directives se trouve sur le site Internet Le groupe d experts est financé par Bristol-Myers Squibb SA et Pfizer AG. Les présentes directives restituent seulement l avis des membres du groupe de travail.

2 Table des matières 1. Posologie de l apixaban pour les indications autorisées 4 a. Posologie standard b. Fonction rénale diminuée c. Trouble de la fonction hépatique d. Âge, poids, créatinine sérique e. Oubli d une dose 2. Début du traitement par apixaban 6 a. Début d administration postopératoire après arthroplasties électives de la hanche ou du genou 3. Prise en charge des patients sous apixaban avant un acte invasif et une intervention chirurgicale 7 a. Patients sans risque supplémentaire d hémorragie b. Patients avec risque supplémentaire d hémorragie c. Interventions et actes invasifs urgents 4. Prise en charge des patients sous apixaban en cas d anesthésie rachidienne et péridurale, de blocs profonds et de blocs nerveux périphériques 8 a. Anesthésie rachidienne et péridurale, ainsi que blocs profonds b. Blocs nerveux périphériques 5. Passage d un autre anticoagulant à l apixaban et inversément 9 a. Passage d un AVK à l apixaban b. Passage d un anticoagulant parentéral à l apixaban et inversément c. Passage de l apixaban à un AVK 6. Comparaison pharmacocinétique de l apixaban, l HBPM et les AVK Mesure de l apixaban Influence sur les tests de coagulation Potentiel d interactions 14 a. Augmentation du risque d hémorragie en cas d association avec des antiagrégants 10. Contre-indications Surdosage/intoxication Prise en charge d une hémorragie active en cas de suspicion de prise d apixaban 17 a. Tests en laboratoire b. Précision du risque c. Application des mesures courantes en milieu hospitalier en cas d hémorragies d. Hémorragie diffuse sans source apparente e. Antidote 2

3 Préface L apixaban est un anticoagulant oral autorisé dans le cadre de la prophylaxie des thromboembolies veineuses (TEV) survenant suite à une arthroplastie élective de la hanche ou du genou, ainsi que dans le cadre de la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire chez l adulte 1. L efficacité et l innocuité de l apixaban ont été démontrées pour ces indications lors d études menées auprès de plus de patients 2-6. Ce groupe d experts a pour but de faciliter l utilisation correcte de l apixaban. Dans le cadre de cette assistance, l accent est essentiellement mis sur la réalisation des anesthésies rachidiennes et péridurales, ainsi que sur celle des blocs profonds et la prise en charge péri-opératoire. Ce sont entre autres les données originales des études ADVANCE 2-4, ARISTOTLE 5 et AVERROES 6, l avis des experts sur l information professionnelle européenne 7 et suisse 1, et les conclusions par analogie des recommandations sur les anesthésies loco-régionales réalisées sur des patients sous HBPM qui servent de base à la procédure recommandée dans ce contexte. Nous nous réjouissons de pouvoir vous aider à utiliser l apixaban au moyen de ces directives validées par le comité directeur de la SSAR. Prof. Dr. méd. Donat R. Spahn Prof. Dr. méd. Alain Borgeat Présidents du groupe d experts sur l apixaban et l anesthésiologie («Apixaban and Anesthesiology») 3

4 a. Posologie standard 1 Prophylaxie des thromboses Prophylaxie des AVC et ES 1. Posologie de l apixaban pour les indications autorisées 1 Domaines d application: Prophylaxie des thromboembolies veineuses (ptev) chez le patient adulte suite à une arthroplastie élective de la hanche ou du genou. Prophylaxie des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques chez le patient adulte en fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV). Après interventions orthopédiques Chez les patients en FANV Prise 2x/j. 2x/j. Dose 2.5 mg 5 mg Poids corporel, sexe, patients âgés: ptev: pas d ajustement posologique FANV: pas d ajustement posologique tant que les critères de réduction de la dose ne sont pas satisfaits (cf. tableau 1d p5 «Âge, poids, créatinine sérique»,) b. Fonction rénale diminuée 1 Prophylaxie des thromboses Après interventions orthopédiques Prophylaxie des AVC et ES Chez les patients en FANV Prise 2x/j. 2x/j mg 5 mg Dose Clairance de la créatinine (ml/min) mg 5 mg mg 5 mg < 15 Non recommandé Non recommandé FANV: pas d ajustement posologique tant que les critères de réduction de la dose ne sont pas satisfaits (cf. tableau 1d p5 «Âge, poids, créatinine sérique») 4

5 c. Trouble de la fonction hépatique 1 Prophylaxie des thromboses Après interventions orthopédiques Prophylaxie des AVC et ES Chez les patients en FANV Prise 2x/j. 2x/j. Child-Pugh A/B 2.5 mg* 5 mg* Child-Pugh C Contre-indiqué Contre-indiqué Dose Coagulopathie avec risque d hémorragie cliniquement significatif Contre-indiqué Contre-indiqué * avec précaution d. Âge, poids, créatinine sérique 1 Prophylaxie des Prophylaxie des AVC et ES thromboses Après interventions Chez les patients en FANV orthopédiques Prise 2x/j. 2x/j. Dose Au moins 2 des 3 facteurs suivants: Âge 80 ans Poids 60 kg Créatinine sérique 1.5 mg/dl (133 μmol/l) Pas d ajustement posologique nécessaire 2.5 mg e. Prise d une dose oubliée 1 Si le patient oublie une dose d apixaban, il doit immédiatement la prendre et poursuivre le traitement deux fois par jour comme d habitude. 5

6 2. Début du traitement par apixaban 1 Commencer par la dose spécifi ée pour l indication en question, cf. chapitre 1. Les données suivantes sont nécessaires avant la prise d apixaban: Existe-t-il des contre-indications (cf. chapitre 10)? Détermination de la clairance de la créatinine et de la fonction hépatique éventuellement ajustement posologique ou utilisation non-recommandée (cf. chapitre 1b et 1c) Anamnèse de saignements Déterminer la valeur initiale de l hémoglobine chez les patients à risque élevé pour saignements a. Début d administration postopératoire après arthroplasties électives de la hanche ou du genou La première dose d apixaban est administrée 12 à 24 heures après l intervention 1. Cela permet une prise le matin suivant l opération et permet la surveillance du patient avant de commencer le traitement par apixaban. En outre, cette fenêtre permet la réalisation de l hémostase physiologique (8 h) 8, ainsi que la disparition des nausées et vomissements postopératoires 9 avant d initier le traitement par anticoagulant. Chronologie possible de la prophylaxie par apixaban suite à une opération. Arthroplastie élective du genou du patient A Arthroplastie élective du genou du patient C Arthroplastie élective du genou du patient B Médication matinale comprenant le premier comprimé d apixaban pour les patients A, B, C 8:00 10:00 Heure 14:00 0:00 6:00 6

7 3. Prise en charge des patients sous apixaban avant un acte invasif et une intervention chirurgicale Une procédure invasive ou une opération peuvent avoir lieu au plus tôt 24 h après la dernière prise d apixaban 7. Si de telles interventions ne peuvent être différées, il faut prendre les précautions nécessaires en considérant le risque élevé d hémorragie. Il faut pondérer le risque d hémorragie en fonction de l urgence de l intervention. a. Patients sans risque supplémentaire d hémorragie Il faut arrêter l apixaban au moins 24 heures avant l opération programmée ou l acte invasif 7. Cela inclut les interventions pour lesquelles toute hémorragie éventuelle est jugée de faible importance, non critique de par sa localisation ou facile à contrôler. * Dernière administration d apixaban Intervention 24 h avant l intervention Reprise des ACO le jour suivant l intervention *Ne correspond pas à la taille réelle b. Patients avec risque supplémentaire d hémorragie Il faut arrêter l apixaban au moins 48 heures avant l opération programmée ou l acte invasif 7. Cette recommandation porte également pour les interventions pour lesquelles un risque d hémorragie cliniquement signifi catif ne peut être exclu ou pour lesquelles un risque d hémorragie n est pas acceptable (p. ex. cerveau, moelle épinière, yeux, etc.). * Dernière administration d apixaban Intervention 48 h avant l intervention Reprise des ACO dès que possible *Ne correspond pas à la taille réelle c. Interventions et actes invasifs urgents 7,10 Si l opération ou l intervention invasive ne peut pas être repoussée, il convient de prendre les précautions qui s imposent en considérant le risque d hémorragie (cf. également chapitre 12, «Prise en charge d une hémorragie active en cas de suspicion de prise d apixaban»). Il faut pondérer le risque d hémorragie en fonction de l urgence de l intervention. Même si un traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance régulière, le test Rotachrom anti-fxa peut exceptionnellement s avérer utile quand la connaissance de l exposition à l apixaban peut aider à prendre des décisions cliniques, p. ex. en cas de surdosages et d opérations d urgence (cf. partie sur les tests de coagulation). 7

8 4. Prise en charge des patients sous apixaban en cas d anesthésie rachidienne et péridurale, de blocs profonds et de blocs nerveux périphériques a. Anesthésie rachidienne et péridurale, ainsi que blocs profonds tels que la loge du psoas et le bloc sciatique par voie de Labat Les cathéters épiduraux ou intrathécaux à demeure doivent être retirés au minimum 6 heures avant la première dose d apixaban et les patients doivent faire l objet d un suivi étroit. 1 Fin de l opération Extraction du cathéter épidural/intrathécal * * * *Ne correspond pas à la taille réelle h 6 h 12 h 12 h 12 h Si un cathéter est laissé à demeure, nous recommandons de suivre les directives de la société européenne d anesthésiologie (European Society of Anaesthesiology, ESA) 11 et d extraire ce cathéter après 2 demi-vies d élimination de l apixaban, soit 26 à 30 h, puis de placer le patient sous étroite surveillance pour détecter rapidement d éventuels symptômes d atteinte neurologique. Aucune donnée n a été établie sur l anesthésie locale des patients sous apixaban à partir des études ARISTOTLE 5, AVERROES 6 et ADVANCE 2-4. b. Blocs nerveux périphériques Les blocs nerveux périphériques ne nécessitent pas de mesures particulières. Toutefois, il faut faire attention aux risques d hémorragie et aux recommandations correspondantes associés à l éventuelle intervention (cf. chapitre 3). 8

9 5. Passage d un autre anticoagulant à l apixaban et inversément Avant de passer le patient sous apixaban, il convient de valider les points décrits au chapitre 2. a. Passage d un AVK à l apixaban Il faut arrêter le traitement par AVK et débuter le traitement par apixaban dès que la valeur du rapport international normalisé (International Normalized Ratio, INR) est < 2,0 1 Arrêt du traitement par AVK b. Passage d anticoagulants parentéraux à l apixaban et inversément (HBPM): Ces anticoagulants présentent une pharmacocinétique très semblable et peuvent de ce fait être intervertis selon un rapport 1:1 (pour consulter les données pharmacocinétiques, cf. chapitre 6). On peut passer le patient de l HBPM à l apixaban (et inversément) selon le schéma suivant. Dernière dose d HBPM Dernière dose d apixaban E E E Mesure régulière de l INR jusqu à un INR <2 E Début de la prise d apixaban Début d apixaban 2x/j. à l occasion de la dose suivante Début de HBPM à l occasion de la dose suivante On ne dispose d aucune donnée sur le passage du fondaparinux à l apixaban. Le fondaparinux présente une demi-vie nettement plus longue que l HBPM (13 à 21 h). 12 Héparine non fractionnée (Liquémine i.v.): Il faut administrer la première dose d apixaban dans les 4 h suivant l arrêt de la perfusion i.v.* c. Passage de l apixaban à un AVK Pour passer de l apixaban à un AVK, il faut poursuivre l administration d apixaban pendant 48 heures après la première administration d AVK. 1 Continuer de prendre l apixaban encore au moins 2 jours après le début du traitement par AVK E Mesure de l INR après 2 jours avant la prise de la dose suivante d apixaban E Poursuivre la prise d apixaban parallèlement à l AVK jusqu à un INR 2 * Avis des experts non publié. 9

10 10 6. Comparaison pharmacocinétique de l apixaban, l HBPM et les AVK Biodisponibilité Env. 50% 1 Prise avec ou sans aliments* Plafonnement du taux plasmatique? Délai d atteinte de la concentration maximale (t max ) Anticoagulation: délai d action Apixaban Enoxaparine Phenprocoumone Acénocoumarol Jusqu à 10 mg, pharmacocinétique linéaire; >10 mg, absorption limitée et biodisponibilité réduite 1 s.c. env. 100% % Au moins 60% 14 Non, possibilité de taux très élevés 13 Non, possibilité de taux très élevés Non, possibilité de taux très élevés 3 4 h h 1-3 h après une prise unique de 10 mg 14 Début d effet rapide 15 Demi-vie Env. 12 h 1 (12 h entre 18 et 40 ans; 15 h à 65 ans) 17 Influence de la fonction rénale sur le taux d anticoagulants Après l arrêt, intervalle après lequel les anticoagulants n influencent que faiblement l hémostase** Facteurs liés aux patients pouvant prolonger cet intervalle** Faible 27% éliminés par voie rénale 1 Au bout de 30 min h Action complète au bout de 5-7 jours 16 Env h h 13 Env. 160 h h 14 Grande Essentiellement éliminés par voie rénale 13 demi-vie de 17 h chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère h Prophylaxie: > 6 h Fonction rénale, fonction hépatique Traitement: > 8 h Fonction rénale Faible Essentiellement éliminés par voie hépatique 16 INR 2,5 >60 88 h Grandes variations entre les patients Niveau de la dose d entretien, alimentation, co-médication, fonction hépatique Accumulation non exclue 14 INR 2,5 >48 72 h Grandes variations entre les patients Niveau de la dose d entretien, alimentation, co-médication, fonction hépatique

11 L apixaban présente une pharmacocinétique semblable à l HBPM. Le taux plasmatique fluctue rapidement. Délai d action rapide, taux sanguin maximal atteint au bout de 3-4 h 1. L apixaban offre une biodisponibilité d env. 50% et il est éliminé par voie rénale (27%) et non rénale (métabolique et biliaire). 1 * Pour une dose de 10 mg, la prise associée à des aliments n a pas d influence sur l ASC ou la Cmax de l apixaban. ** Avis des experts non publié. 11

12 7. Mesure de l apixaban L activité anti-fxa de l apixaban est mesurable au moyen de nombreux kits anti-fxa disponibles dans le commerce et qui servent à mettre en évidence l activité enzymatique réduite du FXa. Cependant les résultats diffèrent d un test à l autre. On dispose uniquement de données établies à partir d études cliniques sur le test chromogénique Rotachrom-hépariné 7. ptev 1,7 Apixaban 2,5 mg 2x/j., état d équilibre: Activité anti-fxa maximale attendue: 1,3 UI/ml (0,67-2,4 UI/ml, 5/95e centiles) au bout de 3-4 h. Activité anti-fxa minimale attendue: 0,84 UI/ml (0,37-1,8 UI/ml, 5/95e centiles) avant l administration suivante. FANV 7 Apixaban 5 mg 2x/j., état d équilibre: Activité anti-fxa maximale attendue: 2,55 UI/ml (1,36-4,79 UI/ml, 5/95e centiles) Activité anti-fxa minimale attendue: 1,54 UI/ml (0,61-3,43 UI/ml, 5/95e centiles) Apixaban 2,5 mg 2x/j., état d équilibre: Activité anti-fxa maximale attendue: 1,84 UI/ml (1,02-3,29 UI/ml, 5/95e centiles) Activité anti-fxa minimale attendue: 1,18 UI/ml (0,51-2,42 UI/ml, 5/95e centiles) Même si un traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance régulière l exposition, le test Rotachrom anti-fxa peut exceptionnellement s avérer utile quand la connaissance de l exposition à l apixaban peut aider à prendre des décisions cliniques (p. ex. en cas d hémorragie aiguë ou avant une intervention urgente). 1 12

13 8. Influence sur les tests de coagulation 4 Temps de prothrombine (TP), INR et temps de céphaline activée (TCA) Aux doses thérapeutiques indiquées, les variations observées des paramètres de coagulation sont faibles et très diverses. Elles ne sont pas recommandées pour évaluer les effets pharmacodynamiques de l apixaban. 1 Tests anti-fxa Le niveau d activité anticoagulante, défini sur base de l activité anti-fxa, est étroitement, directement et linéairement lié à la concentration plasmatique d apixaban. 1 On dispose uniquement de données établies à partir d études cliniques sur le test chromogénique Rotachrom-hépariné (cf. chapitre 7). 7 Corrélation entre la concentration plasmatique en apixaban et l activité anti-fxa Anti-FXa (unité de l apixaban) (ng/ml) r 2 =0, Concentration plasmatique d apixaban (ng/ml) 13

14 9. Potentiel d interactions 1 L apixaban est un substrat du cytochrome CYP3A4 et de la P-gp. L apixaban n exerce pas d inhibition ou d induction importante des isoformes des cytochromes CYP (dont CYP3A4) ou de la P-gp, donc il ne doit pas influer sur le taux plasmatique d autres médicaments. Les substances qui sont à la fois de puissants inhibiteurs ou inducteurs de CYP3A4 et des transporteurs de P-gp, ont une influence cliniquement significative sur le taux plasmatique d apixaban. Classe ou substances Puissants inhibiteurs de CYP3A4 et de la P-gp Inhibiteurs modérés ou faibles de CYP3A4 et/ou de la P-gp Puissants inducteurs de CYP3A4 et de la P-gp Digoxine Aténolol Famotidine ASS ( 100 mg) Exemples Kétoconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Ritonavir Association avec l apixaban Taux plasmatique d apixaban Diltiazem Naproxène ä Rifampine Phénytoïne Carbamazépine Phénobarbital Millepertuis Clopidogrel (75 mg) AINS, naproxène Commentaire Association possible, utilisation avec précaution; surveillance clinique recommandée Association possible (association avec du naproxène: risque d hémorragie, cf. AINS) Association possible, utilisation avec précaution Association possible sans restriction Augmentation du risque d hémorragie, comme avec les AVK ou l HBPM Augmentation du risque d hémorragie, comme avec les AVK ou l HBPM Augmentation du risque d hémorragie, comme avec les AVK ou l HBPM 14

15 Classe ou substances Exemples Association avec l apixaban Taux plasmatique d apixaban Commentaire Double inhibition plaquettaire Augmentation du risque d hémorragie Anticoagulants HBPM HNF ACO Augmentation du risque d hémorragie, Procédure de changement, cf. chapitre 5 Oligosaccharides inhibant le FXa Fondaparinux Augmentation du risque d hémorragie Inhibiteurs directs de la thrombine II Thrombolytiques Antagonistes des récepteurs de la GPIIb/IIIa Désirudine Altéplase Urokinase Rétéplase Streptokinase Ténectéplase Abciximab Eptifibatide Dipyridamol Augmentation du risque d hémorragie Augmentation du risque d hémorragie Augmentation du risque d hémorragie Augmentation du risque d hémorragie a. Augmentation du risque d hémorragie en cas d association avec des antiagrégants Dans le cadre de l étude ARISTOTLE menée auprès de patients en fibrillation auriculaire, l addition d acide acétylsalicylique a augmenté le risque d hémorragie abondante: 5 au sein du groupe sous apixaban de 1,8% à 3,4% par an; au sein du groupe sous warfarine de 2,7% à 4,6% par an; avec une double inhibition plaquettaire concomitante limitée (2,1%). L association apixaban avec l acide acétylsalicylique et au clopidogrel (trithérapie) n est pas recommandée. 15

16 10. Contre-indications 1 Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients Grossesse et allaitement Hémorragie active cliniquement significative Maladies hépatiques qui s accompagnent d une coagulopathie et d un risque d hémorragie cliniquement significatif Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) Clairance de la créatinine < 15 ml/min/insuffisance rénale nécessitant une dialyse Maladie gastro-intestinale ulcéreuse Endocardite bactérienne aiguë L innocuité et l efficacité de l apixaban n ont pas été attestées chez l enfant et l adolescent < 18 ans. 11. Surdosage/intoxication 7 Il n existe actuellement pas d antidote à l apixaban. Chez des sujets sains, l administration de charbon actif 2 à 6 heures après la prise de 20 mg d apixaban a permis de réduire l ASC moyenne de l apixaban de 50% ou 27% sans variation de la C max. La demi-vie moyenne de l apixaban atteint 13,4 heures quand l apixaban était pris en monothérapie, valeur passant à 5,3 ou 4,9 heures suite à l administration de charbon actif 2 à 6 heures après celle d apixaban. De ce fait, l administration de charbon actif peut être intéressante pour traiter un surdosage ou une prise accidentelle. Important: pour les doses >10 mg, l apixaban présente une résorption limitée par la solubilité avec une biodisponibilité réduite1; ainsi l ampleur d un surdosage. Au chapitre 12 se trouvent les recommandations sur la prise en charge d une hémorragie active en cas de suspicion de prise d apixaban. 16

17 12. Prise en charge d une hémorragie active en cas de suspicion de prise d apixaban a. Tests en laboratoire Quick, INR, TCA: en cas de suspicion de prise d apixaban, demander en même temps un test chromogène anti-fxa. Attention: un Quick/INR ou une TCA normaux n excluent pas la prise d apixaban. b. Approfondissement de l évaluation du risque Le patient prend-il des antiplaquettaires, des AINS, de puissants inhibiteurs de CYP3A4 (cf. également le tableau des interactions au chapitre 9)? Le patient a-t-il, à la base, tendance à faire aux hémorragies? c. Application des mesures courantes en milieu hospitalier en cas d hémorragies Application des mesures et algorithmes thérapeutiques courants (chirurgie, substitutions volumiques, etc.) pour stopper une hémorragie active. L algorithme suivant est recommandé dans cet ordre (progressivement si l hémorragie n est pas contrôlée): 1) L acide tranexamique (bolus initial de 10 à 15 mg/kg, puis de 1 à 5 mg/kg/h) ou des concentrés thrombocytaires si le patient prend des antiplaquettaires.* 2) Desmopressine (0,3 μg/kg).* 3) Préparation de CCP (20 à 25 UI/kg de poids corporel), en particulier en cas de présence plasmatique prouvée d apixaban. Les études in vitro révèlent qu un CCP peut inverser l action anticoagulante de l apixaban. 20 Toutefois, il convient encore de démontrer si une hémorragie active sur le plan clinique peut être stoppée efficacement avec un CCP sous apixaban. d. Hémorragie diffuse sans source apparente Si l on ne peut pas maîtriser une hémorragie engageant le pronostic vital en appliquant les mesures précitées, il faut envisager d administrer du facteur VIIa recombinant. 7 Cependant, l expérience reste jusqu à présent limitée avec l utilisation de facteur VIIa recombinant chez les patients traités par apixaban. On peut envisager une nouvelle administration de facteur VIIa recombinant avec titration pour contrôler l hémorragie. e. Antidote Il n existe actuellement pas d antidote à l apixaban. Grâce à la courte demi-vie de l apixaban d environ 12 à 15 heures 1,17, l action inhibitrice sur la coagulation de l apixaban est nettement diminuée après 24 à 30 heures (2 demi-vies). * Avis des experts non publié. 17

18 Acronymes: AAS = acide acétylsalicylique ACO = anticoagulation orale AVK = antagoniste de la vitamine K (Marcoumar, Sintrom ) CCP = concentrés de complexe prothrombique CrCl (creatinin clearance) = clairance de la créatinine FA = fibrillation auriculaire FANV = FA non valvulaire HBPM = héparine de bas poids moléculaire HNF = héparine non fractionnée INR (International Normalized Ratio) = rapport international normalisé ptev = prophylaxie des TEV TCA = temps de céphaline activée TEV = thromboembolie veineuse TVP = thrombose veineuse profonde 18

19 Références 1. Eliquis (apixaban): information suisse actuelle sur 2. Lassen MR et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med. 2009;361(6): Lassen MR et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet. 2010;375(9717): Lassen MR et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med. 2010;363(26): Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11): Connolly SJ et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9): Avis des experts fondé sur l information européenne actuelle sur Eliquis (apixaban) sur europa.eu/ema/ 8. Rosencher N et al. Selected new antithrombotic agents and neuraxial anaesthesia for major orthopaedic surgery: management strategies. Anaesthesia. 2007;62: Fareed J, Hull R. Apixaban to prevent venous thromboembolism after knee replacement. Lancet. 2010;375: Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants: Thrombin or factor Xa inhibitors. Recommendations of the Working Group on perioperative haemostasis and the French Study Group on thrombosis and haemostasis. Arch Cardiovasc Dis. 2011;104: Gogarten W et al. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol. 2010;27: Arixtra (fondaparinux): information suisse actuelle sur Clexane (énoxaparine): information suisse actuelle sur Sintrom (acénocoumarol): information suisse actuelle sur Ru San T et al. Stroke prevention in atrial fibrillation: understanding the new oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Thrombosis. 2012;2012: Marcoumar (phenprocoumone): information suisse actuelle sur Frost C et al. Effects of Age and Gender on the Single-Dose Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) of Apixaban. Poster presented at International Society on Thrombosis and Haemostasis; July 11-16, 2009; Boston, USA 18. Sanderink GJ et al. Pharmocokinetics and pharmacodynamics of the prophylactic dose of enoxaparin once daily over 4 days in patients with renal impairment. Thromb Res 2002;105: Barrett YC et al. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost. 2010;104(6): Escolar G et al. Thromb Res 2012;130 (Suppl 1):S113, abstract no. C

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