L embolie pulmonaire en cinq minutes

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1 Samuel Z. Goldhaber, MD : Bonjour, je suis le Dr Sam Goldhaber, professeur de médecine à la Harvard Medical School et directeur du groupe de recherche sur la thrombose à Boston. Bienvenue à cette formation, «L embolie pulmonaire (EP) en cinq minutes». Aujourd hui, j ai l honneur d avoir à mes côtés, à l occasion du congrès de l European Society of Cardiology (ESC) à Barcelone, en Espagne, mon ami et collègue, Stavros Konstantinides, directeur médical du centre pour la thrombose et l hémostase, Université de Mayence, Allemagne. Bienvenue, Stavros. Stavros V. Konstantinides, MD, PhD : Merci, Sam. Bonjour. Dr Goldhaber : Au cours de cette émission, nous voulons évoquer les changements survenus dans le traitement de l EP depuis l avènement des nouveaux anticoagulants oraux (NACO). Stravos, la tâche cruciale d établir les nouvelles recommandations de l ESC pour l EP vous a été assignée. [1] Pourriez-vous tout d abord nous en dire davantage sur les NACO et sur leur utilisation pour traiter l EP? Ensuite, pourriez-vous nous présenter les grandes lignes des nouvelles recommandations qui ont été émises par l ESC?

2 Dr Konstantinides : Au cours des deux dernières années, nous avons préparé les nouvelles recommandations de l ESC sur le diagnostic et la prise en charge de l EP. Pour tout vous dire, elles ont été publiées en ligne il n y a que quelques instants. Pour vous donner un aperçu des principaux éléments de ces nouvelles recommandations, par comparaison à celles de 2008, la plupart des nouveaux aspects concerne clairement le traitement de l EP en fonction des risques, et bien évidemment, l anticoagulation. Nous nous sommes penchés sur les données dont nous disposons sur les nouveaux NACO, que sont le rivaroxaban, l apixaban, le dabigatran et l édoxaban, qui fait actuellement l objet d un examen réglementaire. S agissant du traitement aigu de l EP, le groupe de travail recommande l utilisation de ces NACO comme alternative au traitement standard par antagonistes de la vitamine K (AVK), suivi par l héparine de bas poids moléculaire (HBPM) suivie d AVK. Dr Goldhaber : Quand vous parlez d alternative, ça m a l air d être vague. Comment les spécialistes qui sont en première ligne dans la lutte contre l EP doivent vous comprendre? Dr Konstantinides : Comme vous pouvez l imaginer, nous avons beaucoup discuté, avec les nombreux experts qui ont examiné les recommandations, sur le fait que nous avions de bonnes preuves provenant d études sur la thromboembolie veineuse (TEV). Nous n avons pas beaucoup d expérience clinique pratique pour recommander un traitement de première intention. C est clairement le traitement numéro 1, et vient ensuite le traitement standard. Dr Goldhaber : Ne disposons-nous pas de plusieurs études clés individuelles et également de méta-analyses qui envoient un message clair d innocuité supérieure des NACO dans le traitement de la TEV par rapport au passage de l HBPM à la warfarine, que l on pourrait qualifier d ancien traitement standard auquel les NACO seront comparés?

3 Dr Konstantinides : En effet, s agissant de l efficacité, la non-infériorité prévaut. Nous n avons pas constaté de supériorité, comme c est le cas pour la fibrillation atriale, par exemple, mais nous savons qu ils sont au moins aussi efficaces que le traitement standard. En effet, une supériorité constante ressort clairement s agissant de l efficacité et des hémorragies majeures pour la plupart de ces médicaments. Très clairement, cette indication nous a poussés à émettre une recommandation 1B pour chacun de ces médicaments.

4 Dr Goldhaber : Expliquez-nous ce que veut dire 1B. Dr Konstantinides : 1B signifie que nous recommandons ces médicaments. Nous ne sommes pas en train de dire qu il convient de ne pas utiliser le traitement standard, qui est utilisé depuis longtemps déjà. S il est couronné de succès, très bien. Cependant, nous expliquons qu il y a une alternative claire que nous recommandons. Nous émettons des recommandations distinctes pour chaque médicament. Nous en avons beaucoup parlé, et pour chaque médicament, une étude de phase 3 d envergure est en cours, à savoir le niveau B de preuve, qui étaye en effet le recours à ces médicaments, leur efficacité, et tout particulièrement, leur innocuité. Ces médicaments semblent avoir de beaux jours devant eux, à n en point douter. Ils font désormais partie de l arsenal de traitement de l EP, mais aussi d un traitement prolongé sur une plus longue période. Il s agit également d une innovation. Auparavant, nous ne disposions que d un traitement AVK pour les patients après une EP au-delà de la durée standard d anticoagulation, disons après trois à six mois. Et aujourd hui, sur la base des données de ces études, nous disposons également d une très bonne possibilité sûre pour le traitement de ces patients sur de plus longues périodes avec les nouveaux médicaments. Dr Goldhaber : Nous allons maintenant passer en revue les preuves et les recommandations mises à jour. Cela étant dit, je voudrais également que vous évoquiez votre propre pratique clinique, car, après tout, vous avez une approche de cardiologue dans le traitement de ces patients. Je vais vous présenter deux cas de patients assez différents.

5 Tout d abord, une joueuse de hockey sur gazon à l université, âgée de 19 ans, qui a récemment subi une blessure à la jambe à l occasion d un tournoi et qui prend également des pilules contraceptives. Elle a été victime d une EP. Comment la prenez-vous en charge? Lui administrez-vous un NACO? L hospitalisez-vous?

6 Dr Konstantinides : D après ce que vous me dites, cette patiente présente une EP de bas risque. Au cours des premiers jours, cette patiente présente un risque très faible d effets indésirables. En outre, des données récentes, que nous avons analysées dans les recommandations, nous apprennent qu elle peut rentrer chez elle le plus vite possible. Le jour même, si c est possible, pour elle, sa famille et aussi pour l hôpital, d un point de vue logistique. La donne est différente dans chaque pays. Dans certains pays, c est très facile, et c est monnaie courante. Dans d autres, cela l est moins, mais d un point de vue médical, cette patiente peut quitter l hôpital et suivre un traitement à domicile. Mais un traitement à base de quoi? Évidemment, jusqu à présent, les études réalisées ont porté sur l HBPM à domicile, suivie d AVK. Dans ce cas-ci, cela devrait être possible, puisque cette patiente est jeune et en pleine forme. Elle apprendra assez vite comment effectuer l injection. Aujourd hui, les recommandations proposent une excellente alternative. Nous disposons d un traitement en monothérapie par voie orale avec deux médicaments, le rivaroxaban et l apixaban, dont l utilisation est approuvée pour le traitement de l EP. Cette patiente peut prendre sans attendre la première dose de rivaroxaban ou d apixaban. Je vous rappelle que la dose sera accrue au cours des trois premières semaines pour le rivaroxaban, ou au cours de la première semaine pour l apixaban. C est un peu différent. Cette patiente peut rentrer chez elle et suivre un traitement oral et ne doit pas s injecter de l héparine à la maison et ne devra pas passer à la warfarine ou à un autre médicament. Dr Goldhaber : Et qu en est-il des deux autres NACO, avec injection d HBPM au cours des cinq premiers jours et ensuite passage aux NACO? Comment le praticien et le patient décident lequel utiliser? J imagine qu il y a un équilibre à trouver. Nombre de mes patients oublient de prendre leurs médicaments, alors ne parlons même pas de prendre un médicament deux fois par jour. Je voudrais que vous vous penchiez sur la question du respect du traitement. L autre question est plus scientifique. Du point de vue de l effet anti-inflammatoire, est-il avantageux d administrer de l héparine pendant les premiers jours du traitement?

7 Dr Konstantinides : La première question est de savoir comment vous traiteriez votre patient et comment celui-ci aimerait être traité, parce que nous avons à présent plusieurs possibilités. Auparavant, nous n en avions qu une, mais aujourd hui, nous en avons plusieurs à notre disposition. Comme vous l imaginez, les recommandations ne vous disent pas de traiter tel patient avec de l apixaban, tel autre avec du dabigatran et un troisième avec du rivaroxaban. Dès lors que nous avons ces données, il nous faut maintenant savoir qu en faire dans notre cabinet. Je vais vous dire ce qu est ma préférence. Pour un patient qui a une EP de bas risque, comme la jeune patiente que vous venez de décrire, et qui veut rentrer chez lui et avoir la situation la plus simple possible, je privilégie la monothérapie orale. En d autres termes, je préfère mettre ce patient sous rivaroxaban ou apixaban, et ensuite, lui dire qu il devra prendre une dose accrue du médicament pendant la période recommandée. Bien évidemment, d un point de vue médical, il est tout à fait correct de lui dire de s injecter de l héparine et puis de passer au dabigatran une semaine plus tard. C est parfaitement acceptable. Cependant, je n adopterais cette solution que si, pour une raison ou pour une autre, je ne faisais pas confiance à ces nouveaux médicaments et je voulais garder l héparine, que je connais depuis 15 ans. Mais ce n est pas vraiment nécessaire. Pour les patients qui ont un risque plus faible, c est plus pratique. Ce n est pas plus correct, mais c est bien plus pratique, et meilleur pour le respect du traitement. Et c est également mieux pour les patients âgés, qui pourraient éprouver des difficultés à effectuer leurs injections. Il est bien plus pratique d opter pour la monothérapie orale. Dr Goldhaber : Poursuivons. Le deuxième cas est celui d un patient dont l état de santé est moins bon. Il s agit d un homme de 64 ans atteint d une EP submassive, et par submassive, j entends que le ventricule droit est plus grand que le ventricule gauche sur le scanner thoracique et que des éléments indiquent un micro-infarctus du ventricule droit avec une hausse du niveau de troponine, et il a également l air malade. Cela ne fait pas l ombre d un doute, il doit être hospitalisé, et, selon les recommandations de l ESC, c est un très bon candidat au traitement thrombolytique. En fait, il n a pas reçu de ténectéplase, que vous avez utilisé dans l étude PEITHO [9], mais il s est vu administrer un autre activateur tissulaire du plasminogène (tpa).

8 Mais maintenant, comment faire pour assurer la transition vers un NACO? En outre, devons-nous utiliser un anticoagulant parentéral ou un anticoagulant oral dès le début? Comment traitez-vous ce type de patients? Dr Konstantinides : C est un cas très intéressant. Vous et moi avons travaillé des années sur cette catégorie submassive d EP. D emblée, même sans thrombolyse, je placerais tout d abord ce patient sous traitement parentéral, car il est possible qu il décompense et qu il ait besoin de thrombolyse pendant les deux ou trois premiers jours maximum. C est ce que nous avons démontré dans notre étude PEITHO. Dr Goldhaber : Utiliseriez-vous de l héparine non fractionnée (HNF) intraveineuse (IV) ou auriez-vous recours à l HBPM ou au fondaparinux? Dr Konstantinides : Pas obligatoirement de l HNF. Tant qu il n est pas en choc, et que sa tension est normale, on peut opter pour l HBPM. Dr Goldhaber : D accord. Dr Konstantinides : Je n administrerais certainement pas un NACO à ce patient, car s il doit être thrombolysé et qu un anticoagulant oral entre dans l équation, nous serons confrontés à un problème. Vous me dites qu il a été thrombolysé, n est-ce pas? Dr Goldhaber : C est bien ça. Dr Konstantinides : Que faire, dès lors? J opterais pour ce que nous avons testé dans le protocole de notre grande étude, et qui s avère sûr, à savoir, continuer l héparine parentérale (HBPM) pendant 48 heures. Dr Goldhaber : Très bien.

9 Dr Konstantinides : Ensuite, après les premières 48 heures, en parallèle, on peut administrer un AVK ou passer à un NACO. Dr Goldhaber : Dans de telles circonstances, utiliseriez-vous l un des quatre NACO? Dr Konstantinides : C est une bonne question. Aucune des études sur ces nouveaux médicaments ne s est explicitement penchée sur ce type de patients, car, à chaque fois, les patients qui avaient été thrombolysés ou qui en avaient besoin étaient exclus. Cependant, ce que nous faisons dans la pratique clinique, c est de changer de traitement pour ces patients. C est ce que nous avons fait. Peut-être pas après deux jours, mais plutôt après quatre ou cinq jours. Dans mon cabinet, j attendrais encore deux jours. Un changement explicite a été requis lors des études sur le dabigatran et l édoxaban (qui n est pas encore approuvé). Mais, dans la pratique, nombre de médecins passent également au rivaroxaban ou à l apixaban après une semaine. Je ne crois pas que ce soit mal. Dans ce cas, même si cela suscite la polémique, il est recommandé d utiliser la dose plus élevée. Retirez ces cinq jours au cours desquels le patient a reçu un traitement parentéral et puis traiter à la dose plus élevée pendant les prochains, disons, quatre jours pour l apixaban, ou les prochaines deux semaines et demie pour le rivaroxaban. À mes yeux, les deux solutions conviennent. Dr Goldhaber : Finalement, quel est le rôle de l héparine au cours de ces quelques premiers jours lorsque le patient présente une EP submassive, outre l effet anticoagulant bien connu? Dr Konstantinides : Pendant des décennies, les spéculations sont allées bon train, et nombreux sont ceux qui croient que l héparine a des effets antithrombotiques supplémentaires. En fait, des données issues de recherches fondamentales révèlent que cela pourrait également être le cas des NACO. Certaines données sont disponibles pour les inhibiteurs du facteur Xa comme le rivaroxaban ou l apixaban. Je dirais que d un point de vue clinique il est encore trop tôt pour traduire ces éléments dans la pratique clinique. À mon sens, d un point de vue clinique, ce n est pas une question si importante. En tant que clinicien, je m intéresserais surtout à l aspect innocuité de l administration d héparine pour thrombolyser si nécessaire. Cependant, je ne crois pas que l effet anti-inflammatoire soit assez fort pour être utilisé dans la pratique clinique. Dr Goldhaber : D accord, très bien. À présent, en trente secondes, voudriez-vous donner à nos spectateurs un résumé des NACO et du traitement de l EP? Dr Konstantinides : Aujourd hui, les NACO sont arrivés dans le domaine du traitement de la TEV. Ils sont là pour rester. Ils ont démontré leur supériorité en matière d innocuité comme ils l avaient fait pour d autres indications et sont dès lors déjà une alternative claire au traitement standard. De plus en plus, ils deviennent le choix de prédilection et cela sera encore davantage le cas au cours des prochaines années avec l accumulation de données cliniques pratiques.

10 Dr Goldhaber : Très bien. Stavros, merci beaucoup d avoir participé à ce débat intéressant sur les NACO dans le traitement de l EP. Je voudrais vous remercier d avoir participé à cette activité. Pour procéder au post-test et à l évaluation de l activité, veuillez cliquer sur le lien Obtenir des crédits de FMC sur cette page. Merci beaucoup. La retranscription a été éditée pour améliorer le style et la clarté.

11 Références 1. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J Aug 29. [Epub antes de la impresión] 2. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al; AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369: EINSTEIN PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AW, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366: Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; for the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361: Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al; RE-COVER II Trial Investigators. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014;129: Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Eliquis [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al; PEITHO Investigators. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med. 2014;370: The Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369: