PHARMACOCINETIQUE. 1. PharmacoCinétique (PK) et PharmacoDynamique
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- Véronique Liliane Chagnon
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1 PHARMACOCINETIQUE Devenir du médicament dans l organisme I) DEFINITIONS 1. PharmacoCinétique (PK) et PharmacoDynamique PharmacoCinétique : Décrit l action du Corps sur le médicament à l aide de courbes doses Concentration. Comporte quatre phases dites ADME : absorption, distribution, métabolisme, élimination. PharmacoDynamique : Décrit l effet du médicament sur le corps à l aide de courbes doses réponses. 2. Absorption Processus par lequel un principe actif ou une pro-drogue passe de son site d administration dans la circulation sanguine systémique. Attention à ne pas confondre : Ingestion : prise du médicament par la bouche Résorption : passage à travers les membranes biologiques.
2 II) ABSORPTION DU MEDICAMENT 1. Les voies d administration. Parentérales : Digestives : In situ : Autres : IV, IM, SC Per os, sublinguale, rectale IV, nasale ou occulaire... Intra-occulaire, vaginale, nasale Pulmonaire, cutanée Selon la voie d administration, les concentrations de substance dans le sang en fonction du temps sont différentes. L IV est la référence : - Toute dose administrée atteint la circulation générale (biodisponibilité 100%) - Augmentation brutale de la concentration de PA dans le sang et diminution progressive. - Perfusion lente et continue.
3 2. Facteurs influant la résorption. Voie d administration, forme galénique, nature de la barrière, propriétés de la molécule, facteurs physiologiques (ph), Métabolisation pré-systémique, Effet premier passage. a. Effet premier passage Perte du médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale. Diminution d activité su métabolites inactifs. Ce phénomène est saturable. Intra artérielle Intra veineuse Orale Rectum inférieur Rectum supérieur Voie d administration 1 er passage NON Pulmonaire (théorique) Intestinal et hépatique NON Hépatique
4 III) DISTRIBUTION DU MEDICAMENT 1. Volume de distribution Relation entre quantité totale de médicament présente dans l organisme et concentration observée dans le sang. Vd = Q(t) / C(t) mais comme c est plus rigolo on retiendra. Q = VC Attention : Le volume de distribution est caractéristique d un compartiment donné Il faut additionner les volumes apparents de distribution des différents compartiments V total =V D1 +V D2 +V D3. 2. Liaison protéique ou fixation protéique Dans le sang, le médicament peut soit se lier de façon réversible à une protéine, soit rester sous forme libre. Seule la forme libre participe aux échanges (= est actif). On considère donc une «fraction libre» et une «fraction fixée» Une augmentation de 10% de la fraction fixée n a pas de conséquences thérapeutiques lourdes, mais une augmentation de 100% ça peut vite faire chier (anti-inflammatoire, anticoagulant, hypoglycémiants). On peut prévoir +/- le degré de fixation protéique avec les constantes d affinité et de dissociation, et la fraction libre fu. Constante d affinité Ka : Constante de dissociation Fraction libre Des modifications de liaison peuvent exister dans le cas de pathologies (exemple : diminution dans le cas d insuffisance rénale ou hépatique), d interaction médicamenteuses ou métaboliques.
5 3. Mécanismes de passage à travers les membranes biologiques a. Diffusion passive Selon un gradient de concentration, non saturable, sans consommation d énergie. Passage des formes non ionisées, et liposolubles. Intensité : (Loi de Fick) La vitesse de passage dépend des propriétés physico-chimiques du PA, de la voie d administration (surface, nature de la membrane, débit sanguin ) b. Diffusion à travers des pores aqueux. Molécules hydrosolubles de faible masse moléculaire. c. Transport par médiateurs La vitesse de passage est limitée quand la concentration augmente. Diffusion passive facilitée par des médiateurs : Transport spécifique selon gradient de concentration, dont la vitesse tend vers une limite (saturable) Ne nécessite pas d énergie. Peut être inhibé par d autres molécules. Transport actif : Transport CONTRE le gradient de concentration. Nécessite de l énergie (ATP ADP + Pi). Transport spécifique, saturable, qui peut être inhibé par des inhibiteurs métaboliques
6 4. Distribution tissulaire. Ne passent dans les tissus que la fraction libre de médicament. Une fois dans le tissu, le médicament peut se fixer : - à un accepteur : il est alors inactif - à un récepteur : il est alors actif Facteurs influençant la distribution tissulaire. Taille de la molécule, liaison aux protéines plasmatiques tissulaires, liposolubilité du PA, degré d ionisation de la molécule, débit sanguin, affinité des tissus. 5. Distribution dans le SNC Barrière hémato-céphalique : Barrière hémo-liquidienne : Passage sélectif par diffusion passive. Pas de passage (plexus choroïdes étanches) 6. Echanges foeto-placentaires Le placenta est une barrière imperméable. Grâce au sang maternel : oxygénation, alimentation, élimination des déchets métaboliques du fœtus. Passage par diffusion de certains médicaments et toxiques Effets tératogènes - lithium, depakine, roaccutane, alcool, drogues
7 IV) METABOLISME DU MEDICAMENT 1. Définition Biotransformation chimique du principe actif par un ou plusieurs systèmes enzymatiques dans l organisme, qui généralement augmente la polarité. Les produits de la biotransformation peuvent être actifs ou inactifs. Le métabolisme est particulièrement intense au niveau hépatique. Importance de la vascularisation + nombreuses enzymes des hépatocytes 2. Deux étapes La métabolisation diminue l activité du médicament et entraîne une baisse de biodisponibilité car la plupart des métabolites deviennent inactifs (voire toxiques) Exemple : Métabolisme de l aspirine :
8 V) ELIMINATION DU MEDICAMENT L excrétion peut se faire : - Sous forme du PA inchangé et/ou conjugué, - Sous forme de métabolites libres et / ou conjugués. Mécanismes : - Diffusion passive des formes libres non ionisées (filtration passive glomérulaire) - Transport actif contre un gradient de concentration nécessitant de l énergie. 1. Élimination urinaire ou rénale : a. Filtration glomérulaire passive La plupart des médicaments ont une masse moléculaire inférieure à Da et sont de ce fait filtrés par le glomérule. Seule la partie LIBRE est filtrée. La filtration glomérulaire est une étape obligatoire, toutes les molécules y passent. b. Sécrétion tubulaire active La sécrétion tubulaire active n intervient qu au niveau du tube proximal. Elle s effectue pour quelques molécules par des systèmes de transports spécifiques, contre le gradient de concentration, consommant de l énergie et à capacité saturable. c. Réabsorption tubulaire La réabsorption tubulaire se fait tout au long du néphron. Il s agit le plus souvent d un processus passif qui est influencé par le degré d ionisation du médicament. Seule la fraction NON IONISÉE est absorbée. (pka > 8 pour les acides, <6 pour les bases) Exemple : intoxication au phénobarbital : Barbiturique anti-convulsant. Acide faible (pka 7,4) donc ionisé en milieu alcalin. Augmentation de l excrétion avec le volume de la diurèse. Diurèse osmotique alcaline (bicarbonate) augmente son élimination.
9 2. Elimination hépatique. Le foie participe à l excrétion des médicaments par le biais de la bile : la diffusion est soit passive, soit par transports actifs. Cependant les médicaments peuvent être ultérieurement réabsorbés lors de leur arrivée dans la lumière intestinale entraînant un pic de réabsorption. C est ce qu on appelle le cycle entéro-hépatique. 3. Autres voies d éliminations Pulmonaire : substances volatiles (ex : suppositoire à eucalyptus) Salivaire : diffusion passive des formes libres en fonction du ph salivaire et pka de la molécule. Exemple : passage à partir d administration IV. Mécanisme actif. Cycle entéro-salivaire. Lait : Mécanismes actifs et passifs transmission au nouveau-né.
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