Compte tenu de sa prévalence élevée et de

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1 Traitement de l hépatite virale B Treatment of hepatitis B infection M. Lemoine* Compte tenu de sa prévalence élevée et de son risque d évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC), l infection par le virus de l hépatite B (VHB) est un problème majeur de santé publique dans le monde. L Organisation mondiale de la santé (OMS) estime en effet que 35 millions de personnes sont porteuses du virus, à l origine de 5 décès annuels (1). La France reste une zone de faible prévalence (,65 %) par comparaison avec certaines régions d Afrique subsaharienne et d Asie du Sud-Est où les chiffres peuvent atteindre plus de 1 %. Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques de deuxième génération ont profondément modifié l histoire naturelle de la maladie et sa prise en charge thérapeutique grâce à leur puissante efficacité anti- Découverte d un Ag HBs positif Ag HBe, Ac anti-hbe Sérologie VIH, delta Charge virale VHB ASAT, ALAT, GGT Plaquettes, TP αfp Échographie hépatique + marqueurs non invasifs de fibrose (FibroScan et/ou FibroTest ou fibromètre)* Portage chronique inactif Ag HBe, Ac anti-hbe+ Transaminases normales** Charge virale 2 UI/ml = Surveillance Transaminases, CV/3 mois la première année Transaminases, CV/6 mois tous les 6 à 12 mois Échographie hépatique, αfp/an + marqueur non invasif de fibrose annuel Immunotolérance Ag HBe+ Transaminases normales** Charge virale > 1 7 cp/ml = Surveillance Hépatite chronique active Ag HBe ou + Transaminases > LSN et/ou charge virale > 2 UI/ml = PBH* A1 et/ou F1 Surveillance A2 et/ou F2 Traitement * Les marqueurs non invasifs peuvent être utiles mais restent non validés au cours de l hépatite chronique virale B ; pas de PBH si diagnostic évident de cirrhose ou indication formelle de traitement. ** Transaminases normales sur plusieurs dosages. Abréviations : ALAT : alanine aminotransférase ; αfp : alpha-fœtoprotéine ; ASAT : aspartate aminotransférase ; CV : charge virale ; GGT : gammaglutamine transférase ; PBH : ponction biopsie hépatique ; LSN : limite supérieure de la normale ; TP : taux de prothrombine. * Service d hépatologie, hôpital Saint- Antoine, Paris. Figure 1. Conduite à tenir devant la découverte d un Ag HBs positif. 56 La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 2 - mars-avril 211

2 Résumé Le portage chronique du virus de l hépatite B est un motif de consultation très fréquent dans les services d hépatologie et de maladies infectieuses. Toutefois, il se traduit par des situations cliniques et virologiques multiples, qu il convient de distinguer car toutes ne justifient pas un traitement antiviral. Les analogues nucléotidiques et nucléosidiques de deuxième génération ont profondément modifié l histoire naturelle de la maladie et sa prise en charge grâce à leur puissante efficacité antivirale, à leur excellent profil de résistance virologique et à leur bonne tolérance. Le traitement par interféron pégylé garde une place thérapeutique intéressante chez des patients bien sélectionnés. Les hépatites B aiguës nécessitent rarement un traitement. L objectif thérapeutique n est pas la perte de l antigène HBs, qui est un événement exceptionnel, mais une indétectabilité virologique durable. Celle-ci conditionne en effet l évolution et le pronostic de la maladie. Mots-clés Hépatite B Traitement antiviral Analogues nucléosidiques Ténofovir Interféron pégylé virale, à leur excellent profil de résistance virologique et à leur bonne tolérance. Nous vous proposons ici une synthèse de la prise en charge de l hépatite B, qui vise à préciser les différentes indications thérapeutiques. Qui traiter? La sévérité de la maladie hépatique est indiscutablement le premier facteur à prendre en compte pour l instauration d un traitement antiviral B (figure 1) [tableau I]. La ponction biopsie hépatique (PBH) reste le gold standard pour l évaluation de l activité (degré de séverité d inflammation et de nécrose), classée de A1 à A3, et l évaluation de la fibrose, classée de F1 à F4. Quel que soit le statut HBe (positif ou négatif), les indications du traitement reposent sur trois critères : le niveau d activité ALAT, le niveau de charge virale VHB ainsi que les degrés d activité et de fibrose. L activité sérique des transaminases est mal corrélée à la sévérité des lésions hépatiques au cours de l hépatite B. Ainsi, la mesure des transaminases seules ne suffit pas à évaluer la sévérité d une hépatite virale chronique. La dernière conférence de consensus européenne recommande l instauration d un traitement antiviral pour des lésions hépatiques classées A2 et/ou F2 selon le score METAVIR (tableau I) [2]. Toute cirrhose virale B non guérie, c est-à-dire ayant une charge virale détectable, justifie un traitement antiviral (tableau I). L âge, les comorbidités (alcool, surpoids, infection par le VIH) et les conditions socioéconomiques sont aussi des facteurs essentiels dans la décision thérapeutique et dans le choix des molécules utilisées. Certaines situations particulières comme la grossesse, la prévention d une réactivation sous immunosuppresseur ou une hépatite B aiguë Tableau I. Hépatite B chronique : qui traiter? Hépatite chronique active (CV > 2 UI/ml et/ou ALAT > LSN) classée A2 et/ou F2 Cirrhose non guérie (ADN viral détectable) Porteur chronique avant instauration d un traitement immunosuppresseur Cas particuliers Co-infection VIH/VHB sauf si aucune indication ni au traitement VIH ni au traitement VHB Hépatites aiguës ou réactivations virales B sévères (TP < 5 %) Femmes au 3 e trimestre de grossesse ayant une charge virale élevée (> 1 8 cp/ml) LSN : limite supérieure de la normale. sévère peuvent également justifier l instauration d un traitement antiviral (tableau I). Qui ne pas traiter? Le portage chronique inactif, les immunotolérants, les hépatites aiguës virales B non graves et les hépatites minimes sont les quatre situations qui ne justifient à ce jour aucun traitement antiviral (tableau II). Le portage chronique inactif Le portage chronique inactif se définit par des transaminases normales, une réplication virale inférieure à 2 UI/ml (ou 1 4 cp/ml) et un antigène HBe avec des anticorps anti-hbe+. Un tiers des malades infectés par le virus de l hépatite B sont des porteurs inactifs autrefois désignés sous le terme de porteurs sains. Le portage chronique inactif ne préjuge en rien de l absence de cirrhose. Le risque de complications hépatiques (cirrhose et CHC) reste, dans cette situation, très faible. Toutefois, il est recommandé de suivre ces patients, car le passage à une phase immunitaire active à Ag HBe a été rapporté. En pratique, la surveillance des porteurs inactifs nécessite un dosage des transaminases et une mesure de la charge virale tous les 3 mois la première année, puis tous les 6 à 12 mois à vie, avec une échographie annuelle (figure 1). Les marqueurs non invasifs de fibrose (FibroScan, FibroTest, Fibromètre, APRI, FIB-4, etc.) peuvent être très utiles pour le dépistage d une fibrose significative, mais ils ne sont toujours pas validés par la Haute Autorité de santé du fait de performances diagnostiques moins bonnes que celles observées au cours de l hépatite C. Summary Chronic hepatitis B infection is a frequent cause of consultations in the departments of hepatology and infection diseases. This viral infection leads to different clinical and virological presentations that must be distinguished because antiviral therapy is not always indicated. The nucleotidic and new nucleosidic inhibitors have dramatically changed the natural course of the infection and its management. Peg interferon still remains an option for selected patients. Patients with acute hepatitis B infections do not need treatment with the exception of severe forms. As the HBs antigen seroconversion is hardly ever observed, the undetectability of the HBV viral load remains the main objective of the treatment. Keywords Hepatitis B infection Antiviral therapy Nucleosidic inhibitors Tenofovir Peg interferon Tableau II. Hépatite B chronique : qui ne pas traiter? Hépatites B aiguës en l absence de signe de gravité Hépatites minimes Patients immunotolérants Transaminases normales Charge virale > 1 7 cp/ml Ag HBe+ Porteurs chroniques inactifs Transaminases normales Charge virale < 2 UI/ml (1 4 cp/ml) Anticorps anti-hbe+ Absence de cirrhose La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 2 - mars-avril

3 Traitement de l hépatite virale B Les immunotolérants La phase d immunotolérance de l hépatite B se caractérise par un portage de l Ag HBe, des transaminases normales et une charge virale habituellement supérieure à 1 7 cp/ml (tableau II, p. 57). Dans cette situation immunovirologique particulièrement fréquente chez les enfants et les jeunes adultes la PBH n est pas recommandée, car les lésions histologiques sont en général absentes ou minimes (3). Toutefois, elle doit être réalisée s il existe une suspicion de maladie chronique du foie ou des antécédents familiaux de cirrhose ou de CHC. Là aussi, les marqueurs non invasifs de fibrose trouvent leur utilité. La perte de l immunotolérance est souvent d évolution favorable, vers un portage chronique inactif, comme l illustre le travail de T. Andreani et al. qui a rapporté cette évolution chez deux tiers des immunotolérants (3). Les hépatites aiguës virales B non graves Il s agit le plus souvent d hépatites aiguës cytolytiques et cholestatiques avec des transaminases élevées (supérieures à 5 fois la normale), une fonction hépatique conservée ou peu diminuée (taux de prothrombine [TP] normal ou supérieur à 5 %). Outre un antigène HBs positif, le diagnostic est en général porté sur la positivité des IgM anti-hbc associée à une charge virale VHB élevée et à des facteurs de risque de contamination récents (rapports sexuels non protégés chez un sujet non vacciné). La difficulté est de ne pas méconnaître le diagnostic de réactivation virale B chez un patient dont le statut HBs n est pas connu et dont le tableau biologique est superposable à celui de l infection aiguë. En effet, en cas de réactivation virale B, il existe une élévation souvent très importante des transaminases, une charge virale VHB élevée, avec des IgM anti-hbc qui peuvent être positives. Toutefois, certains éléments épidémiologiques, cliniques et virologiques permettent d orienter vers le diagnostic de réactivation virale B. Un tableau d hépatite aiguë B chez un patient asiatique ou africain, né en zone endémique, doit faire avant tout suspecter une réactivation virale plutôt qu une infection aiguë. Un statut virologique antérieur positif et/ou des signes d hépatopathie chronique orientent également vers le diagnostic de réactivation virale. La réactivation virale B peut être grave, particulièrement chez les patients ayant une cirrhose constituée. Elle justifie presque toujours l instauration d un traitement antiviral ou l adjonction d un autre analogue nucléosidique ou nucléotidique. L urgence dans cette situation est d éliminer une hépatite sévère par la recherche de signes d encéphalopathie hépatique et la recherche d une baisse des facteurs de coagulation (TP et facteur V < 5 %). La présence des ces anomalies justifie l introduction d un traitement antiviral et une prise en charge en unité de soins intensifs d hépatologie à proximité d un centre de transplantation. En l absence de signes de gravité, une hépatite aiguë B ne nécessite pas de traitement, car la possibilité d une séroconversion spontanée de l antigène HBs est supérieure à 9 % chez l adulte. Les hépatites actives minimes Les recommandations actuelles n indiquent pas de traitement antiviral pour les malades ayant des lésions d hépatite minime définies par une activité A1 et/ou une fibrose F1 (2). Objectifs thérapeutiques La perte de l antigène HBs (Ag HBs) et l apparition d anticorps anti-hbs définissent la guérison d une infection par le virus de l hépatite B. Toutefois, les traitements actuels permettent exceptionnellement une séroconversion HBs. Ainsi, l objectif thérapeutique repose aujourd hui sur la suppression virale, définie par un ADN du VHB indétectable, soit inférieur à 1 ou 12 UI/ml avec les techniques les plus sensibles. Chez les patients Ag HBe+, la séroconversion anti-hbe durable est un objectif important, car elle est associée à une amélioration du pronostic hépatique. Il est essentiel d obtenir une négativation complète et prolongée de la charge virale VHB pour deux raisons principales. D une part, indépendamment du niveau de transaminases et du statut HBe, le niveau de charge virale est le facteur prédictif le plus puissant d évolution vers la cirrhose (4). D autre part, le contrôle de la réplication virale réduit le risque de CHC et améliore la survie (5). Plusieurs études ont montré l étroite corrélation entre le niveau élevé de charge virale et le risque de CHC. Dans une cohorte de patients asiatiques infectés par le VHB et suivis en moyenne pendant 11,4 ans, la charge virale était un facteur prédictif puissant de CHC, indépendamment d un Ag HBe+, du niveau sérique de transaminases (ALAT [alanine aminotransférase]) ou de l existence d une cirrhose (figure 2) [6]. 58 La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 2 - mars-avril 211

4 Définition de la réponse au traitement La réponse virologique Sous interféron (IFN), la réponse virologique (RV) se définit par une charge virale < 2 UI/ml (soit 1 4 cp/ml) à 24 semaines de traitement. Sous analogues, elle est définie par une charge virale indétectable après 48 semaines de traitement. Une RV est une charge virale qui reste indétectable sous traitement antiviral. L absence de réponse virologique primaire Elle se caractérise par une baisse de la charge virale de moins de 1 log 1 UI/ml après 3 mois de traitement par IFN ou par analogues nucléosidiques ou nucléotidiques. La réponse virologique partielle On parle de RV partielle lorsque l ADN viral B, malgré une baisse de plus de 1 log 1 UI/ ml, reste détectable après 24 semaines de traitement par lamivudine ou après 48 semaines de traitement par des analogues plus puissants (adéfovir, entécavir et ténofovir). L échappement virologique Sous analogues, l augmentation de la charge virale à plus de 1 log 1 UI/ml au-dessus du nadir (plus basse charge virale obtenue) définit l échappement virologique. Celui-ci doit faire rechercher un défaut d observance et l émergence de variants viraux résistants au traitement. L échappement virologique peut entraîner une réactivation virale d évolution mortelle. Quels traitements? Les options thérapeutiques actuellement disponibles sont : l IFN standard, l interféron pégylé (PEG-IFN), la lamivudine, l adéfovir, la telbivudine, l entécavir et le ténofovir. La combinaison d emtricitabine et de ténofovir utilisée pour la co-infection VIH/VHB n a pas encore été approuvée pour le traitement Incidence cumulée de CHC (%) ADN du VHB (copies/ml) < ADN du VHB < < ADN du VHB < < ADN du VHB < 1 4 ADN du VHB < 3 n = Suivi (années) Figure 2. Le niveau de charge virale B est associé au risque de CHC (6). de la mono-infection virale B. La lamivudine n est plus utilisée en première intention, sauf situations cliniques particulières ou pour des raisons économiques. Les deux molécules de choix aujourd hui sont l entécavir et le ténofovir, qui présentent une excellente efficacité antivirale associée à un très bon profil de résistance virologique. Chez le patient naïf, il est recommandé d utiliser un traitement en monothérapie par un analogue de deuxième génération (entécavir ou ténofovir) ou par PEG-IFNα-2a. En cas de résistance virologique, une association d analogues, sans résistance croisée, doit être proposée. En cas de réponse suboptimale, une stratégie de switch ou de add-on avec l entécavir ou le ténofovir est conseillée. Chez les patients ayant un Ag HBe+, le taux de virosuppression à 1 an est d environ 25 % avec PEG-IFN, 4 % avec la lamivudine, 21 % avec l adéfovir, 6 % avec la telbivudine, 67 % avec l entécavir et 76 % avec le ténofovir (figure 3, p. 6). Toutefois, les taux de séroconversion HBe sont dans l ensemble identiques : 32 % avec PEG-IFN, 18 à 22 % avec la lamivudine, 12 % avec l adéfovir, 23 % avec la telbivudine et 21 % avec l entécavir et le ténofovir (figure 4, p. 6) [2]. Chez les patients avec un Ag HBe, les taux de virosuppression sont meilleurs, compte tenu des niveaux de charge virale préthérapeutique plus faibles. À 1 an de traitement, les taux de charge virale indétectable sont de 63 % avec PEG-IFN, 72 % avec la lamivudine, 51 % avec l adéfovir, 88 % avec la telbivudine, 9 % avec l entécavir et 93 % avec le ténofovir (figure 3) [2]. 14,89 % 12,17 % 3,57 % 1,37 % 1,3 % La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 2 - mars-avril

5 Traitement de l hépatite virale B Ag HBe+ Ag HBe ADF : adéfovir ; ETV : entécavir ; LAM : lamivudine ; LdT : telbivudine ; PEG-IFN : interféron pégylé ; TDF : ténofovir. Négativation de la CV (%) PEG-IFN Figure 3. Pourcentage de négativation de la charge virale (CV) à 1 an de traitement selon le statut HBe. Séroconversation HBe (%) LAM ADF LdT ETV TDF PEG-IFN ADF : adéfovir ; ETV : entécavir ; LAM : lamivudine ; LdT : telbivudine ; PEG-IFN : interféron pégylé ; TDF : ténofovir. Figure 4. Pourcentage de séroconversion HBe à 1 an de traitement chez les patients HBe+. Tableau III. Pourcentage de perte de l antigène HBs à 1 an de traitement selon le statut HBe. PEG-IFN LAM ADF LdT ETV TDF Ag HBe+ (%) Ag HBe (%) 3 LAM ADF LdT ETV TDF La perte de l Ag HBs est rare et un peu plus fréquente chez les patients HBe+ que chez les patients HBe. Chez les patients HBe+, la perte de l Ag HBs à 1 an de traitement est de : 3 à 5 % avec PEG-IFN, 1 % avec la lamivudine, % avec l adéfovir, 2 % avec l entécavir, % avec la telbivudine, 3 % avec le ténofovir. À 2 ans, la perte de l Ag HBs est similaire chez les patients recevant du ténofovir (6 %) et de l entécavir (5 %). À 1 an, chez les patients HBe, seul PEG-IFN permet la perte de l Ag HBs dans 3 % des cas (tableau III). Interféron pégylé α-2a L interféron possède un effet antiviral direct associé à des propriétés immuno-modulatrices qui améliorent l efficacité de la réponse immunitaire. Le PEG-IFN a remplacé aujourd hui l interféron alpha standard dans les pays riches, car il est plus efficace et mieux toléré et ne nécessite qu une injection par semaine (3 pour l IFN standard). Seul PEG-IFNα-2a (Pegasys ) possède aujourd hui une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe et aux États-Unis pour le traitement de l hépatite B. La dose actuellement recommandée est de 18 µg/sem. pour une durée de 48 semaines. Hépatite B à Ag HBe+ Plusieurs essais contrôlés et randomisés ont étudié l efficacité de PEG-IFN dans le traitement de l hépatite B à Ag HBe+ (7-9). Un traitement de 1 an par PEG-IFN permet une séroconversion HBe chez un tiers des patients et une séroconversion HBs dans 3 à 5 % des cas (7). À plus long terme, la perte de l Ag HBs pourrait être observée chez 3 % des malades ayant séroconverti dans le système HBe. Ainsi, un traitement par PEG-IFN doit être envisagé parmi les premières options thérapeutiques chez les malades ayant une hépatite B chronique à Ag HBe+ et remplissant les critères prédictifs de séroconversion HBe. Les facteurs associés à la perte de l Ag HBe sous PEG-IFN sont l activité initiale élevée des transaminases (> 5 fois la limite supérieure à la normale), une charge virale préthérapeutique faible ou modérée ( 6,3 log 1 UI/ml), un score d activité histologique élevé. Bien que controversé, un génotype viral A ou B semble être un facteur prédictif de réponse favorable au PEG-IFN (1). La quantification de l antigène HBe pourrait être un autre facteur prédictif bien que son dosage ne soit pas actuellement réalisé en routine. Hépatite B à Ag HBe Dans l étude de P. Marcellin et al., publiée en 24, 537 patients Ag HBe étaient randomisés en trois groupes (PEG-IFNα-2a seul, PEG-IFNα-2a + lamivudine et lamivudine seule). Après 1 an de traitement, 19 % de ceux traités par PEG-IFN en monothérapie remplissaient les critères de RV prolongée 6 La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 2 - mars-avril 211

6 (charge virale indétectable 6 mois après l arrêt du traitement) et 3 % perdaient l Ag HBs (aucun dans le groupe lamivudine) [11]. Cette réponse virologique restait observée chez 17 % des patients, 4 ans après l arrêt du traitement. Parmi eux, 43 % présentaient une perte de l Ag HBs, ce qui souligne l intérêt d un traitement par PEG-IFN. Le travail de R. Moucari et al. a récemment suggéré que la baisse de l Ag HBs au cours des trois premiers mois de traitement pouvait être un bon marqueur prédictif de RV et de séroconversion HBs (12). Quel que soit le statut HBe, la monothérapie par PEG-IFN reste une option thérapeutique intéressante, dont la tolérance et l efficacité méritent d être évaluées dans le cadre d un traitement prolongé supérieur à 1 an. La lamivudine La lamivudine est un analogue nucléosidique qui inhibe l activité de la polymérase du VHB. La dose recommandée est de 1 mg/jour chez l adulte en l absence d insuffisance rénale chronique. L efficacité virologique de cette molécule a été démontrée dans de nombreux essais thérapeutiques, avec une excellente tolérance clinique et biologique. Cet analogue permet un meilleur contrôle de la réplication virale chez les patients Ag HBe (entre 6 et 7 % selon les études) [13, 14] que chez les patients Ag HBe+ (4 % de suppression virologique après 1 an de traitement) [figure 3]. L un des obstacles majeurs à l utilisation prolongée de lamivudine est la sélection de virus mutants résistants (YMDD) : 24 % dès la première année de traitement et jusqu à 7 % à 5 ans de traitement (figure 5) [15]. La lamivudine n est donc plus le traitement de première intention des patients ayant une hépatite B active. L adéfovir (%) Année Année 2 Année 3 6 Année Année ,2,5 1,2 1,2 4 1,2 LAM ADV ETV LdT TDF %* * Données à 96 semaines présentées à l AASLD 28. ADF : adéfovir ; ETV : entécavir ; LAM : lamivudine ; LdT : telbivudine ; TDF : ténofovir. Figure 5. Incidence cumulée de résistance virale B chez des patients non traités auparavant. Ces résultats sont tirés d essais menés dans des populations différentes, avec des critères de non-inclusion différents et des critères d évaluation. L adéfovir et sa prodrogue, l adéfovir dipivoxil, sont des analogues nucléotidiques qui agissent en empêchant l élongation de la synthèse du brin d ADN viral. La dose recommandée est de 1 mg/ jour chez l adulte en l absence d insuffisance rénale. Dans l étude de S.J. Hadziyannis et al. incluant 184 patients Ag HBe randomisés en 2 bras (adéfovir 1 mg/j versus placebo), 48 semaines de traitement par adéfovir permettaient d obtenir une charge virale indétectable chez 51 % des patients, une normalisation des transaminases dans 79 % des cas (versus 29 % dans le groupe placebo) et une amélioration histologique dans 64 % des cas (versus 33 %) [16]. La proportion de patients ayant une charge virale indétectable atteignait 71 % après 96 semaines de traitement (17). Chez les patients résistant à la lamivudine, plusieurs essais cliniques ont prouvé l efficacité de l adéfovir (18). Chez les patients co-infectés VIH/VHB résistant à la lamivudine, l efficacité de l adéfovir a également été observée (19). Bien qu ils soient moins importants qu avec la lamivudine, les taux d incidence de la résistance à l adéfovir sont estimés à 3 % après 2 ans de traitement et à 29 % après 5 ans (figure 5) [17]. Ces chiffres ne permettent plus de proposer l adéfovir comme traitement de choix de l hépatite B aujourd hui. La telbivudine La telbivudine est un analogue nucléosidique qui possède une activité inhibitrice spécifique de la polymérase du VHB. La dose recommandée est de 6 mg/jour. Cette molécule est associée à un taux de résistance élevé avec un profil de résistance croisée avec la lamivudine expliquant sa faible utilisation. Les résultats des essais cliniques indiquent qu après 1 an de traitement, 4,4 % des patients Ag HBe+ et 2,7 % des patients Ag HBe développent une résistance virale. Ces chiffres augmentent significativement après 2 ans de traitement (21,6 % chez les Ag HBe+ et 8 % chez les Ag HBe ) [figure 5]. La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 2 - mars-avril

7 Traitement de l hépatite virale B L entécavir L entécavir est un analogue nucléosidique puissant ayant obtenu l AMM en 26 pour le traitement de l hépatite B chronique. La dose recommandée est de,5 mg/jour chez les patients n ayant jamais reçu d analogues nucléosidiques. La dose de 1 mg/jour est indiquée chez les patients résistant à la lamivudine. L efficacité et la tolérance de l entécavir ont été étudiées en comparaison de la lamivudine. L entécavir entraîne, à 1 an, une négativation de l ADN viral B chez 67 % et 9 % des patients, respectivement Ag HBe positifs et négatifs (figure 3, p. 6) [2]. À 2 ans, ces chiffres sont de 8 % chez les patients Ag HBe+ et de 94 % chez les patients Ag HBe. Chez les premiers, le taux de séroconversion anti-hbe est de 21 % à 1 an (figure 4, p. 6). Le taux de résistance virologique est faible, estimé à 1,2 % à 4 ans (figure 5, p. 61). Cependant, chez les patients résistant à la lamivudine, le taux de résistance à entécavir est de 35 % à 3 ans. Quel que soit le statut HBe, la perte de l Ag HBs sous entécavir est un événement rare. La tolérance de ce traitement est excellente. Le ténofovir Le ténofovir est un analogue nucléotidique très efficace qui a obtenu une AMM plus récente pour le traitement de l hépatite B (28). Prescrit à la dose de 3 mg/jour, il permet d obtenir une négativation de la charge virale à 1 an chez 74 % des patients Ag HBe+ et chez 91 % des patients Ag HBe (figure 3, p. 6). Ces résultats restent stables à long terme, sans qu aucune résistance ait été mise en évidence ce jour (figure 5, p. 61). Les résultats à 4 ans du ténofovir, présentés à l American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) en 21 confirment l absence de résistance virologique ainsi qu un excellent profil de tolérance. L activité antivirale est maintenue à 3 ans, car 99 % et 93 % des patients respectivement Ag HBe+ et Ag HBe gardent une charge virale inférieure à 4 cp/ml. D excellents résultats ont également été rapportés chez les patients résistant à la lamivudine traités par ténofovir. Une possible néphrotoxicité rapportée chez les patients infectés par le VIH ne permet pas de prescrire ce traitement en cas de clairance de la créatinine inférieure à 3 ml/mn. Le bénéfice d une combinaison thérapeutique en première intention (PEG-IFN et analogues ou association d anologues) reste à démontrer. Quelle durée et quelle surveillance virologique? Seule la durée du traitement par PEG-IFN est limitée (48 semaines). Pour les patients Ag HBe+, l objectif est une séroconversion HBe, une normalisation des transaminases et une baisse de la charge virale à moins de 2 UI/ ml. Les anticorps anti-hbe doivent donc être recherchés aux 24 e et 48 e semaines de traitement ainsi que 6 mois après l arrêt du traitement. L Ag HBs est recherché 6 mois après la séroconversion HBe, si l ADN est indétectable. Chez les patients Ag HBe, l objectif souhaité est une charge virale inférieure à 2 UI/ml. Si l ADN est indétectable, l Ag HBs doit être mesuré tous les 6 mois. Une baisse de la charge virale de moins de 1 log 1 UI/ ml après 3 mois de traitement bien conduit par IFN justifie l arrêt de celui-ci. Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques sont en général prescrits pour une durée indéterminée compte tenu du risque de réactivation potentiellement grave à l arrêt de ces molécules. Toutefois, chez les patients Ag HBe+, la perte de l Ag HBe et l apparition d Ac anti- HBe, associée à une normalisation des transaminases et à une indétectabilité de la charge virale, pourraient permettre l arrêt du traitement par analogues 6 mois après la séroconversion Ag HBe. Est-il utile de mesurer le génotype viral avant traitement? L impact du génotype viral sur la réponse au traitement par IFN a été suggéré, mais reste controversé. Les génotypes A et C seraient associés à un taux de séronversion HBe plus important que les génotypes B et D. Les patients ayant un génotype A auraient une perte de l Ag HBs plus élevée sous PEG-IFN. Pour les analogues nucléosidiques et nucléotidiques, le génotype viral semble n avoir aucune influence sur la réponse au traitement. Le génotypage du VHB n est donc pas un examen systématique avant traitement. Transplantation hépatique : une option thérapeutique L infection virale B représente en France environ 3 % des indications de transplantation hépatique (TH), 62 La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 2 - mars-avril 211

8 selon les rapports de l agence de la biomédecine. Cependant, ces données ne tiennent pas compte des indications pour CHC sur cirrhose. Or, en France, environ 1 % des malades transplantés pour CHC sont infectés par le VHB. De plus, 1 % des hépatites fulminantes transplantées en super urgence sont dues à une infection virale B. La récidive virale B sur le greffon, souvent sévère, a été pendant longtemps une cause de mortalité chez les patients transplantés pour hépatite B. L utilisation des immunoglobulines anti-hbs et des analogues nucléosidiques et nucléotidiques a permis d améliorer considérablement la survie des patients transplantés pour hépatite B. La survie à 5 ans est désormais supérieure à 8 %. En dehors d une hépatite fulminante, les malades ayant une cirrhose virale B décompensée ou un CHC représentent des candidats potentiels à la TH. Une charge virale contrôlée avant la greffe (< 1 5 cp/ ml), au mieux indétectable, est une des conditions requises pour une TH en dehors de l hépatite grave ou fulminante. En effet, la négativation de la charge virale avant la TH prévient la réinfection du greffon et améliore aussi la fonction hépatique, pouvant retarder le recours in fine à la greffe. Situations particulières La cirrhose Quel que soit le niveau de charge virale, toute cirrhose virale B compensée ou décompensée avec une charge virale détectable doit être traitée. Il est recommandé de prescrire de l entécavir ou du ténofovir (en l absence de tubulopathie associée), puissants analogues présentant une haute barrière génétique à la résistance. En cas de charge virale toujours détectable à 48 semaines, il est conseillé d ajouter celui de ces deux analogues non utilisé. Malgré ses effets indésirables nombreux, PEG-IFN est autorisé pour les cirrhoses compensées, mais il est contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée. En plus du traitement médical, il est essentiel que toute cirrhose virale B décompensée ou compliquée de CHC soit discutée pour la transplantation hépatique dans un centre spécialisé. La co-infection VIH/VHB Les résultats de PEG-IFN chez les patients co-infectés VIH/VHB sont globalement décevants et justifient le recours aux analogues nucléosidiques et nucléotidiques actifs sur les deux virus. Parce que l évolution vers la cirrhose est plus rapide en cas de co-infection, l introduction d un traitement antirétroviral doit être plus précoce, sans tenir compte du niveau des lymphocytes CD4. Selon les dernières recommandations, la simple indication à traiter l hépatite B justifie l utilisation de molécules actives sur les deux virus, même si un traitement antirétroviral n est pas formellement indiqué. Le ténofovir combiné à l emtricitabine est le traitement de première intention. En cas de contre-indication au ténofovir, l entécavir et la telbivudine peuvent être prescrits sous réserve d une charge virale VIH contrôlée, compte tenu du risque de mutation et de résistance du VIH à ces molécules. Toutefois, à la suite de l exposition souvent ancienne et prolongée à la lamivudine, la majorité des patients co-infectés VIH/VHB présentent une mutation du gène de la polymérase à l origine d une résistance croisée avec l entécavir et la telbivudine. La grossesse Chez les femmes enceintes, il est préférable d utiliser le ténofovir ou la telbivudine, classés par la FDA (Food and Drug Administration) comme moins dangereux (catégorie B) pour le fœtus que la lamivudine, l adéfovir et l entécavir (catégorie C). La transmission verticale du virus est le plus souvent périnatale, secondaire à l exposition du nouveau-né au sang et aux sécrétions maternelles durant l accouchement. Cette situation est bien contrôlée par la sérovaccination de l enfant à la naissance. La transmission in utero du virus est possible, favorisée par le niveau d immunosuppression de la mère et une charge virale élevée. Chez les mères fortement virémiques (> 1 8 cp/ml), un traitement par lamivudine (ou ténofovir en cours d évaluation) pendant le dernier trimestre de la grossesse permettrait de réduire le risque de transmission (21). La prévention de la réactivation virale B sous immunosuppresseur La réactivation virale B chez les patients Ag HBs+ recevant une chimiothérapie anticancéreuse est fréquente (46 %) et peut être fatale (5 %) [22]. Aussi, chez les patients Ag HBs ayant un profil sérologique de guérison (Ac anti-hbc et anti-hbs positifs), la fréquence des réactivations serait de 5 % (23). La méta-analyse de R. Loomba et al. a La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 2 - mars-avril

9 Traitement de l hépatite virale B Références bibliographiques montré un bénéfice du traitement préemptif par lamivudine (22). Il est donc recommandé avant tout traitement immunosuppresseur de réaliser une sérologie virale B complète (Ag HBs, Ac anti-hbc, Ac anti-hbs). Soit un traitement de l hépatite B est indiqué selon les critères détaillés précédemment, soit le malade est porteur de l Ag HBs (portage inactif, immunotolérance, hépatite minime) ou de l anticorps HBc isolé ou associé à l anti-hbs ; il existe alors une indication à un traitement préemptif, compte tenu du risque de réactivation potentiellement grave. Ce traitement utilise la lamivudine ou un analogue plus puissant, tel que le ténofovir ou l entécavir, pendant toute la durée de l immunosuppression et 6 à 12 mois après l arrêt de celui-ci. Les transaminases et la charge virale VHB doivent être dosées tous les 3 mois durant le traitement et après l arrêt de celui-ci. Conclusion En dehors de certaines situations médicales particulières (immunosuppression, co-infection avec le VIH, grossesse, transplantation, hépatite aiguë sévère ou réactivations aiguës graves), seuls les patients ayant une hépatite chronique active, avec des lésions histologiques significatives ( A2 et/ou F2), doivent être traités. En l absence de tout diagnostic évident de cirrhose, il semble à ce jour raisonnable de discuter une PBH dès lors qu un traitement antiviral est envisagé. En effet, les marqueurs non invasifs d activité et de fibrose restent insuffisamment validés au cours de l hépatite B. La prescription d un traitement antiviral repose encore actuellement sur des critères histologiques et représente un enjeu thérapeutique en termes de coût, de contrainte et de durée. La perte de l Ag HBs reste un événement rare. L objectif thérapeutique doit donc être plus modeste, avec le maintien d une charge virale indétectable associée à la perte de l antigène HBe chez les patients porteurs d un virus sauvage. Les analogues de deuxième génération (entécavir et ténofovir) ont considérablement amélioré la prise en charge thérapeutique des patients ayant une hépatite chronique virale B avec peu d effets indésirables et un excellent profil de résistance virologique. En l absence de contre-indication, PEG-IFN reste toutefois une option thérapeutique intéressante, à ne pas oublier dès lors que les malades remplissent les critères prédictifs de réponse. Dans tous les cas, le portage chronique de l Ag HBs, traité ou non, nécessite une surveillance régulière à vie, car la cirrhose et le CHC représentent des complications graves chez ces malades. À l échelle mondiale, l infection par le VHB mais aussi celle par le VHC sont fréquentes, touchant les pays les plus défavorisés. Les programmes de lutte contre les hépatites virales ainsi que l aide allouée pour la prévention et la prise en charge de ces infections restent largement insuffisants. Il faut espérer que les institutions internationales sauront déployer un jour la même énergie que celle mise en œuvre dans la lutte contre le VIH afin que soit généralisé l accès à la vaccination et aux traitements. 1. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 26;45: European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 29;5: Andreani T, Serfaty L, Mohand D et al. Chronic hepatitis B virus carriers in the immunotolerant phase of infection: histologic findings and outcome. Clin Gastroenterol Hepatol 27;5: Iloeje UH, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Chen CJ. 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