Thérapies ciblées: quelle place dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules? Dr AP Meert

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1 Thérapies ciblées: quelle place dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules? Dr AP Meert

2 Standards thérapeutiques En première ligne CBNPC Local Locorégional Métastatique Chirurgie +/- chimiothérapie Radiothérapie +chimiothérapie Chimiothérapie Thérapies ciblées

3 Qu'est-ce qu'un traitement "ciblé"? Thérapie ciblée: vise population avec caractéristiques prédisposant à sensibilité au traitement Thérapies biologiques ciblées: ciblent de manière «spécifique» des voies métaboliques vitales pour la cellule cancéreuse Cibles: récepteurs de facteur de croissance médiateurs intracellulaires appartenant à une cascade signalétique facteurs de néo-angiogenèse gènes...

4 Complexité de la régulation du cycle cellulaire PS 341 C 225 Trastuzumab OSI 774 p27 ONYX-015 PS AAG p53 p21 UCN01 Bryostatin C225 Flavopiridol UCN-01 DNA damage p15 p16 CDK 4,6 CDK 2 Cyclin D1 E PKC 412 Bcl-2 Bax GTP Cyclin D1 Rb Transcription G3139 Cytochrome C Guanyl cyclase 17 AAG CDK 4,6 Cyclin A UCN-01 cgmp Exisulind S Growth Factors Cyclin D1 G1 G2 CDK1 CDK 1 cdc25 CHK1 PKG PDE Flavopiridol CDK1 Cyclin B M CDK1 Cyclin A Flavopiridol PKC 412 Caspase GMP (inactive) p21 Cyclin B UCN-01 Bryostatin Bryostatin p21 UCN-01 Bryostatin Apoptosis

5 Quelques cibles potentielles Molecular Abnormality NSCLC (%) Ras mutation 30 Farnesyltransferase inhibitors, antisense oligonucleotides, raf inhibitors, MEK inhibitors, 17-AAG EGFR expression EGFR tyrosine kinase inhibitors; EGFR antibodies Mutation EGFR EGFR tyrosine kinase inhibitors VEGF expression EML4-ALK gene fusion 2-7% Inhibiteur spécifique Agent(s) Targetting Aberrant Pathway Monoclonal antibodies, RTK inhibitors, FTI

6 Quelques cibles potentielles Molecular Abnormality NSCLC (%) Myc amplification 10? c-erbb-2 overexpression 30 Trastuzumab, EGFRTK inhibitors, 17 AAG c-kit/scfr coexpression 15 STI-157 Bcl-2 expression 35 PS-341 p53 mutation 50 PS-341, flavopiridol Rb deletion (protein) 20 CCI-779, flavopiridol p16 inactivation 70 CCI-779 COX-2 expression 70 COX-2 inhibitors Matrix metalloproteinase 65 Matrix metalloproteinase inhibitors (gelatinase) Agent(s) Targetting Aberrant Pathway

7 Quelle sont les données actuelles de la littérature concernant les thérapies biologiques ciblées?

8 Anticorps Anti-EGFR ou VEGFR: Cetuximab, Bevacizumab Blocage liaison du ligand Ligand EGFR, VEGFR Ligand Domaine intracellulaire Tyrosine kinase P P Tyrosine kinase Tyrosine P kinase P Tyrosine kinase Inhibiteur tyrosine kinase: gefitinib ou erlotinib Autre enzyme Blocage cascade de transduction Effets angiogéniques Motilité cellulaire Métastases Activation de gênes Progression cycle cellulaire noyau Croissance cellulaire

9 Inhibiteurs tyrosine kinase d'egfr

10 Chimiothérapie +/- EGFR TKI INTACT 1. J Clin Oncol 2004 INTACT 2. J Clin Oncol 2004 TALENT. J Clin Oncol 2007 TRIBUTE. J Clin Oncol 2005

11 Traitement de rattrapage Thatcher. Lancet Shepherd et al, NEJM 2005

12 Traitements ciblés? EGFR (IHC): non!!! Adénocarcinome Asiatique Femme Non fumeur

13 77% 11% Giaccone 2005

14 Fig 1. CONSORT diagram for the study Copyright American Society of Clinical Oncology Takeda, K. et al. J Clin Oncol; 28:

15 CONVERT Copyright American Society of Clinical Oncology Takeda, K. et al. J Clin Oncol; 28:

16 Taux de réponse Gefitinib: 43,0% Carboplatine paclitaxel: 32,2% OR 1,59 (IC 95% 1,25-2,01; p<0,001) Mok et al, NEJM 2009

17 PFS en fonction du statut EGFR Mok et al, NEJM 2009

18 Global Mutation MAIS Si mutation EGFR, meilleure survie quel que soit le bras de traitement (+/- 22m vs 12m) Fukuoka et al, JCO 2011

19 Objectif primaire: PFS p < 0,0001 Lancet 2010 Données de survie immatures p = 0.21

20 Médiane: 10,8 vs 5,4m HR 0,30 IC 95% 0,22-0,41 Médiane: 30,5 vs 23,6m 2ans: 61,4% vs 46,7% Objectif primaire: PFS p < 0,001 NEJM 2010 Survie p = 0.31

21 NEJM 2010

22 Résumé études récentes Mutation EGFR et Géfitinib 1 ère ligne Géfitinib en 1ère ligne en cas de mutation ACTIVATRICE d EGFR Lancet 2010

23 Ku et al, Lung Cancer 2011

24 CONSORT: Gefitinib vs Pemetrexed 2de ligne Ahn et al, WCLC 2011

25 Et l erlotinib?

26 OPTIMAL: Erlotinib 1 ère ligne Zhou et al, LBA13 ESMO 2010 Délétion exon 19 ou mutation exon 21 Erlotinib CBDCA/GEM p n 83 (82) 82 (72) ORR 83% 36% < 0,001 PFS 13,1m 4,6m < 0,001 Gr 3-4 AE 17% 65%

27 EURTAC EGFR mutation R A N D O M I S A T I O N Erlotinib 150 mg/j CDDP/GEM CDDP/DOC CBDCA/GEM CBDCA/DOC C R O S S O V E R

28 EURTAC

29 Quelques questions En cas de mutation pour EGFR, faut-il mettre l inhibiteur de tyrosine kinase en 1ère ligne d office? Quel est le médicament le plus efficace: géfitinib ou erlotinib? Les TKI d EGFR ont-ils une place dans d autres situations cliniques?

30 En cas de mutation pour EGFR, faut-il mettre l inhibiteur de tyrosine kinase en 1ère ligne TORCH (ASCO 2010) Non infériorité CBNPC stade III/IV PAS DE SELECTION d office? CDDP/Gem Erlotinib Erlotinib CDDP/Gem Survie médiane 12 mois 8,5 mois p = 0,002

31 C Gridelli, abstract #7508 Metasta5c first- line Overall survival Probability of survival Experimental Standard Patients Events Median OS Months (95% CI) Standard ( ) Experimental ( ) Hazard ra.o 1.36 (95% CI ) Log- rank test p= Months

32 Quel est le médicament le plus efficace: géfitinib ou erlotinib? CBNPC IIIB/IV Lignes 1/2/3 Erlotinib 150 mg/j PS 0-2 Mutation exon 21 Géfitinib 250 mg/j Pas d'egfr TKI Objectif primaire: réponse Début 07/2009 Chine

33 Etude cas-contrôle > 1 ligne Cancer 2010

34 Les TKI d EGFR ont-ils une place dans d autres situations cliniques?

35 En adjuvant à un traitement «local» à visée curative, chirurgie ou chimioradiothérapie?

36 A Phase III Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of the Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor, Gefitinib in Completely Resected Stage IB-IIIA Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC), NCIC CTG BR.19 (#7005 ASCO 2010) Percentage Gefitinib Placebo HR: 1.23 (95% CI ); p=0.136* Median survival: Gef 5.1 yrs, placebo not yet reached Overall survival Number at risk Gefi.nib Placebo Time (yrs) *Stra.fied by log rank

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38 En situation palliative après une chimiothérapie d induction?

39 4 cycles doublet platine (RC, RP, NC) PS 0-1 1:1 erlotinib/placebo Survie sans progression Lancet Oncol 2010

40 Mutation EGFR + Survie sans progression Mutation EGFR - Lancet Oncol 2010

41 Survie globale Patients sans mutation Lancet Oncol 2010

42 Han et al, WCLC 2011

43

44 Le problème des résistances

45 Résistance aux EGFR TKI Thréonine-méthionine substitution, codon 790 exon 20 (T790M) d EGFR généralement mutation secondaire sous EGFR TKI compte pour 50% des cas de résistance acquise Mutations dans codons 12 et 13 de K-ras 15 30% des résistances aux EGFR TKI dans CBNPC EGFR et autres voies de signalisation Récepteur tyrosine kinases MET Insulin-like growth factor récepteur Vascular endothelial growth factor récepteur (VEGFR)

46 Gerber Drug Dev Res 2010

47 Evolution Inhibiteur irréversible EGFR Blocage plusieurs voies métaboliques Combinaison de molécules Molécule agissant sur plusieurs voies Erlotinib plus bevacizumab Inhibiteur EGFR + inhibiteur PI3K Inhibiteur EGFR + inhibiteur mtor Inhibiteur EGFR + inhibiteur de la voie Ras- MAPK

48 Anticorps monoclonaux

49 Etude FLEX: Cetuximab Pirker et al, Lancet 2009

50 Pirker et al, Lancet 2009

51 Etudes de phase III randomisées FLEX BMS 099 N pts EGFR IHC Requis Non fait Chimiothérapie CBDCA/PAC CDDP/VNR Objectif primaire Survie PFS RR 36% vs 29% p = 0,10 25,7% vs 17,2% p = 0,007 PFS HR = 0,94 p NS HR = 0,90 p = 0,24 Survie HR = 0,87 p = 0,04 Pas de recul

52 Méta-analyse Cétuximab Lin et al Lung cancer 2010 Survie sans progression HR 0,91 (IC 95% 0,83-1,00; p = 0,06) Taux de réponse RR 1,19 (IC 95% 1,04-1,37; p = 0,01)

53 Méta-analyse Cétuximab Lin et al Lung cancer 2010 Survie globale HR 0,87 (IC 95% 0,79-0,96; p = 0,004) Survie à 1 an RR 1,10 (IC 95% 0,96-1,26; p = 0,17)

54 Bévacizumab 12.3 months 10.3 months Sandler et al NEJM 2006 Reck, M. et al. J Clin Oncol; 2009

55 Méta-analyse Bévacizumab Yang et al, Clin Drug Invest 2010

56 Survie à 1 et 2 ans Yang et al, Clin Drug Invest 2010

57 Survie sans progression Yang et al, Clin Drug Invest 2010

58 Mortalité liée au traitement Yang et al, Clin Drug Invest 2010

59 Bevacizumab en seconde ligne 120 patients Herbst. JCO P

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61 Etude BeTa Herbst et al, Lancet 2011

62 EML4-ALK Fusion entre "echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4)" et "anaplastic lymphoma kinase (ALK)" Population Adénocarcinome Non fumeur ou léger tabagisme Prévalence du réarrangement ALK dans cancer du poumon est de +/ patients/an (USA) et patients/an (monde) Rarement coïncident avec mutations d'egfr, HER2, ou KRAS

63 Sasaki Eur J Cancer 2010

64 Fréquence des mutations chez non fumeurs ou ex-fumeurs légers (< 10 paq/an) Sasaki Eur J Cancer 2010

65 Etudes cliniques avec crizotinib (PF ) Phase I (n = 82 pts) (ASCO 2010) ORR 57%, DCR 87%: même valeurs en 1 re 4 ème ligne PFS médian 6,4 mois Phase III: crizotinib vs Pémétrexed ou Docétaxel (2 de ligne) (PROFILE 1007) Phase II monothérapie (2 de ligne) (PROFILE 1005) Kwak NEJM 2010

66 A nouveaux traitements, nouvelles toxicités

67 RASH

68 Hypertension artérielle: les anti-vegf(r) Wu. Oncology Lancet

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70 Pathologie rénale

71 Conclusions Cibler le traitement est possible Nécessité de facteurs prédictifs fiables de l'efficacité thérapeutiques Impact thérapeutique majeur pour les patients dont la tumeur présente une mutation EGFR Géfitinib Erlotinib Nouveaux inhibiteurs irréversibles prometteurs

72 Conclusions Nombre important de nouvelles thérapies biologiques succès global mitigé Nécessite de connaître la cible Bévacizumab/Cétuximab: effet limité Crizotinib: très prometteur car cible connue

73 Efficacité de la chimiothérapie dans les CBNPC de stade avancé Première ligne Taux de réponse 20-40% Rattrapage Taux de réponse 10% Comment améliorer la situation? - Limiter le nombre de patients traités inutilement - Augmenter l'efficacité Cibler le traitement

74 Standards thérapeutiques Traitements de rattrapage Agents actifs Docétaxel Pémétrexed Erlotinib Géfitinib

75 Population non sélectionnée "Coup de bol" Mutation EGFR 30-40% Asiatique 10% Caucasien INTACT 1 et 2 TALENT TRIBUTE Pourquoi ces échecs?

76 Peut-on mieux cibler? Population non sélectionnée "Coup de bol" Mutation EGFR 30-40% Asiatique 10% Caucasien INTACT 1 et 2 TALENT TRIBUTE Population enrichie Chance meilleure Adénocarcinome Asiatique Femme Non fumeur IPASS First-SIGNAL

77 Il y a moyen d'améliorer les résultats! Population non sélectionnée Population enrichie Population-cible bien déterminée "Coup de bol" Chance meilleure Très fortes chances Mutation EGFR 30-40% Asiatique 10% Caucasien INTACT 1 et 2 TALENT TRIBUTE Adénocarcinome Asiatique Femme Non fumeur IPASS First-SIGNAL Mutation EGFR NEJ 002 WJTOG3405

78 EGFR TKI première ligne Population enrichie Gefinitib First-SIGNAL CDDP/Gemcitabine p n 159 Mutation 154 wt (Female 89%) ORR 53.5% Gef CT Gef 45.3% CT 0.15 DCR ORR 84.6% 64.3% 37.5% 25.9% 79.3% 51.9% PFS median p 6.1m m y 20% 5% 2 y PFS 8.4m 4.2% 6.7m 2.1m 0.7% 6.4m OS MST p 21.3m m y 74% 76% Post study TKI MST 30.6m 12.6% 26.5m 18.4m 80.7% 23.3m < p J Thorac Oncol 2009

79 Sun et al, WCLC 2011

80 Etudes randomisées avant connaissance du rôle de la mutation EGFR Etude Agent RR PFS ou OS IDEAL 1 Géfitinib 250 mg 500 mg 18,4% 19,0% PFS 2,7 m 2,8 m IDEAL 2 Géfitinib 250 mg 500 mg 12,0% 9,0% OS 7,0 m 6,9 m BR-21 Erlotinib 8,9% PFS 2,2 m ISEL Géfitinib 8,2% OS 5,6 m

81 Etudes non randomisées avec connaissance du rôle de la mutation EGFR Etude Agent RR TTP Inoue Géfitinib 75% 9,7 m Paz-Ares Erlotinib 82% 13,3 m Okamato Géfitinib 75% - Sutani Géfitinib 78% 9,4 m Morikawa Géfitinib 62% 9,7 m Sequist Géfitinib 55% 11,4 m

82 EGFR TKI vs Chimiothérapie+ Maintenance par EGFR TKI Adénocarcinome IIIB/IV Non/léger fumeur PS 0-2 R A N D O M I S A T I O N Géfitinib 250 mg/j CDDP/PEM x4 puis Géfitinib

83 BIBW 2992 (Afatinib) Miller et al, ESMO 2010 BIBW 2992 BSC p n ORR 13% 0,5% < 0,01 PFS 3,3m 1,1m < 0,0001 MST 10,8m 12m 0,74 CBNPC évolutifs après 1-2 lignes CT et géfitinib ou erlotinib

84 Inhibiteur irréversible? LUX LUNG 3 Adénocarcinome avec mutation EGFR Stade IIIB/IV Chemo-naïf ECOG PS 0-1 N = 330 Randomisation 2 : 1 BIBW 2992 (inhibiteur irréversible) 40 mg 1/j per os CDDP 75 mg/m² PEM 500 mg/m² Objectif primaire: PFS

85 Inhiber plusieurs voies avec une molécule

86 Sunitinib + erlotinib Scagliotti et al, ESMO 2010 Sunitinib/ Erlotinib p Erlotinib n MST 9m 8,5m 0,14 HR = 0,92 PFS 3,6m 2m 0,002 ORR 10,6% 6,9% 0,047

87 J Clin Oncol 2010

88 J Clin Oncol 2010 Epidermoïde

89 NExUS Gatzemeier et al, ESMO 2010 CDDP/GEM/ CDDP/GEM p Sorafénib n Non épidermoides MST 376j 379j 0,4 HR = 0,98 PFS 183j 168j 0,008 Epidermoides MST 254j 374j NS HR = 1,22 PFS 167j 160j NS

90 Vandetanib (- VEGFR, EGFR) ZODIAC ZEAL ZEST V/Doc Doc V/Pem Pem V Erlotinib N ORR 17% 10% 19% 8% 12% 12% p <0.001 < PFS 4m 3.2m 17.6w 11.9w 11.3w 8.9w P < MST 10.6m 10m 10.5m 9.2m 6.9m 7.8m p HTA, Rash, Diarrhées

91 Inhiber plusieurs voies en combinant les agents

92 Metasta5c first- line Randomised, open label, Phase III trial of figitumumab in combination with paclitaxel and carboplatin versus paclitaxel and carboplatin in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) Jacek Jassem et al. Phase III, #7500

93 J Jassem, abstract #7500 Metasta5c first- line Median OS (months) Median OS above free IGF- 1 criterion Pac+Crb +Fig 1. 0 Pac +Crb Free IGF-1 criterion (ng/ml) (pre-treatment) 1. 2

94 Bloquer la voie de c-met Spigel et al, LBA 15 ESMO 2010 Ac monoclonal C/ R MET MET high = >50% cellules 2-3+ en IHC Erlotinib + MetMab Erlotinib p n PFS 9,5m 11,1m 0,7 MST 7,1m 8,2m 0,76 MET high PFS 12,4m 6,4m 0,05 MST 7,7m 7,4m 0,11 MET low PFS 6m 11,4m 0,04 MST 5,5m 9,2m 0,02

95 Résultats 2011

96 Etudes de phases II non randomisées Cétuximab N pts CT RR Thienelt 31 EGFR+ Carbo/PAC 26% Borghael 53 EGFR+ Carbo/PAC 57% Belani 80 Carbo/doc 15% TTP 5m OSS 11m TTP 5,5m OSS 13,8m PFS 4,6m OSS 10,3m

97 Etudes de phases II randomisées Cétuximab N pts CT RR PFS Survie Rosell 86 EGFR+ Cis/VNR + Cet 28% 35% 4,6 mois 5 mois 7,3 mois 8,3 mois Butts 131 Plat/gem + Cet 18% 28% 4,2 mois 5,1 mois 9,3 mois 12 mois Herbts 223 Carbo/PAC + Cet 31% 34% 4 mois 4 mois 11 mois 11 mois

98 Méta-analyse Cétuximab (par la firme pharmaceutique) 4 études randomisées IC 95% p Réponse OR = 1,46 1,20-1,78 < 0,001 Survie sans HR = 0,90 0,81-0,99 0,04 progression Survie HR = 0,88 0,80-0,97 0,01 Thatcher et al A3.7

99 Gridelli, The oncologist 2009

100 Méta-analyse Cétuximab Lin et al Lung cancer 2010

101 Effets secondaires bevacizumab Yang et al, Clin Drug Invest 2010

102 Autres thérapies ciblées Quelques exemples

103 Inhibiteurs de métalloprotéinases Patients Traitement Survie p Rigas. ASCO and IASLC stade III en rémission (RT, CT, RT-CT) BAY (MMP 2 and 9 inhibitor) 800 mg 2x/j placebo 73% (1 an) NS 68% (1 an) Bissett. JCO stade IIIB/IV paclitaxel-carboplatine (ou gemcitabine-cisplatine) 43% (1 an) NS + Prinomastat (AG3340) (MMP 2 and 9 inhibitor) paclitaxel-carboplatine (ou gemcitabine cisplatine) 38% (1 an) Leighl. JCO avancé 1 ère ligne paclitaxel 200 mg/m² carboplatine AUC 6 + BMS (1200 mg po) 8.6 mois (médiane) NS paclitaxel 200 mg/m² carboplatine AUC mois (médiane)

104 Inhibiteur de Protéasome Bortézomib seconde ligne Scagliotti Lung Cancer 2009

105 Bortézomib seconde ligne Fanucci J Clin Oncol 2006

106 Bortézomib seconde ligne Lynch J THorac Oncol 2009

107 Enzastaurine seconde ligne Inhibiteur sérine/thréonine kinase sur voie protéine kinase C et Akt Chiapporri J Thorac Oncol 2010

108 J Clin Oncol 2011

109 Conclusions sur ces nouvelles molécules Cela ne fonctionne pas car on ne connaît pas ou on ne cherche pas la bonne cible/le bon facteur prédictif d'efficacité La bonne attitude: CIBLER L exemple du crizotinib

110 Importance de connaître la cible N études N pts RR PFS MST Oui ,8% 6m 11,3m Non ,7% 2,8m 7,5m p 0,005 0,005 0,05 Janku et al, ESMO 2010

111 Molécules en développement BIBW2992: inhibiteur irréversible EGFR/HER2 BIBF1120: inhibiteur VEGFR, PDGFR, FGFR Cilengitide: blocage intégrines cmet: ARQ197, MET-Ab Iniparib: action sur PARP1 (DNA repair capacity) Duladermin: action sur TRAIL (apoptose)

112

113 Différents variants Sasaki Eur J Cancer 2010

114 Différents variants

115 Méthodes de détection PCR Problèmes techniques Faux positifs IHC Reproductibilité FISH

116 Toxicité cutanée Inhibiteur d EGFR Incidence du rash acnéiforme Gefitinib 53% (1.6% > grade 3) Erlotinib 79% (10.4% > grade 3) Cetuximab 80% (18% < grade 3) Panitumumab % (< 10% sévère) Matuzumab 64% (0% grade 3)

117 Sasaki Eur J Cancer 2010

118 En cas de mutation pour EGFR, faut-il mettre l inhibiteur de tyrosine kinase en 1ère ligne d office? EGFR-TKI Chimiothérapie Décès Chimiothérapie EGFR-TKI Décès Chimiothérapie Décès Si mutation RR et PFS pour TKI RR pour chimiothérapie