INVESTIGATEUR PRINCIPAL. Pr Alain DEPIERRE. COORDINATION IFCT Franck MORIN. PROMOTEUR C.H.U Besançon

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1 Essai thérapeutique randomisé comparant deux schémas de chimiothérapie préopératoire dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) de stades cliniques I et II. PROTOCOLE IFCT-0002 INVESTIGATEUR PRINCIPAL Pr Alain DEPIERRE COORDINATION IFCT Franck MORIN PROMOTEUR C.H.U Besançon Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (I.F.C.T.) 66 boulevard St Michel PARIS

2 2 Investigateur principal Coordination IFCT Comité Directeur Biostatistiques Randomisation A. DEPIERRE Service de Pneumologie C.H.U. Boulevard J. Fleming BESANCON Cedex Tel : Fax : pneumo-depierre@ufc-chu.univ-fcomte.fr F. MORIN IFCT 66 Boulevard St-Michel PARIS Tel : Fax : franck.morin@ifct.asso.fr E. LEMARIE (Tours) B. MILLERON (Tenon, Paris) D. MORO-SIBILLOT (Grenoble) E. QUOIX (Strasbourg) G. MASSARD (Strasbourg) Pr Mariette MERCIER Faculté de Médecine et de Pharmacie 2 place Saint-Jacques BESANCON Mme Stéphanie BERTIN ASCOPharm 5 rue Alphonse de Neuville PARIS Cedex 17 Tel : Fax : Rédaction : Atlanta, 17 mai 1999 Soumis à l IFCT : Paris, le 8 juin Version : Mise en page Version : Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

3 3 COMITE SCIENTIFIQUE Mr le Professeur Jean-Louis PUJOL Mr le Dr François CLÉMENT Service de Pneumologie Service de Chirurgie Thoracique Hôpital Arnaud de Villeneuve Centre Hospitalier Universitaire Avenue du Doyen Giraud Boulevard Fleming MONTPELLIER CEDEX BESANCON Cedex Mr le Docteur Thierry LE CHEVALIER Mme le Dr Jeanne-Marie BRECHOT Service de Cancérologie Service de Pneumologie Institut Gustave Roussy Hôtel Dieu 39 rue Camille Desmoulins 1 Place du Parvis de Notre-Dame VILLEJUIF PARIS Mr le Docteur PEROL Mr le Docteur BAZELLY Service de Pneumologie Service de Chirurgie Thoracique Hôpital de la Croix Rousse Hôpital Tenon 93 Grande Rue 4 rue de la chine CROIX ROUSSE PARIS Mr le Professeur BRICHON Mr le Dr BONNETTE Service de Chirurgie Thoracique Service de Chirurgie Thoracique Centre Hospitalier Universitaire Hôpital Foch BP rue Worth GRENOBLE CEDEX SURESNES Mr le Professeur Marc RIQUET Mr le Dr REGNARD Service de Chirurgie Thoracique Centre chirurgical Marie-Lannelongue Hôpital Georges Pompidou 133 Avenue de la Résistance 20 rue Leblanc LE PLESSIS-ROBINSON PARIS Mr le Professeur GRUNENWALD Mr le Docteur Pascal THOMAS Service de Chirurgie Thoracique Service de Chirurgie Thoracique Institut Mutualiste Montsouris Hôpital Sainte-Marguerite 42 boulevard Jourdan 270 Bd Sainte-Marguerite PARIS MARSEILLE Mr le Docteur SOUQUET ServicedePneumologie Hôpital Lyon-Sud - Pavillon PIERRE BENITE Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

4 4 SOMMAIRE 1. INTRODUCTION OBJECTIFS CRITERES D INCLUSION ET D EXCLUSION Critères d inclusion 3.2. Critères d exclusion 4. BILAN D INCLUSION Clinique 4.2. Biologie 4.3. Imagerie 4.4. Bilan d opérabilité 5. PROCEDURES DE RANDOMISATION Protocole de randomisation 5.2 Bras de randomisation 5.3 Schéma de randomisation 6. TRAITEMENTS Chimiothérapie 6.2 Chirurgie 7. EVALUATION DE LA CHIMIOTHERAPIE Evaluation de l efficacité au 21 ème jour 7.2 Evaluation à la 6 ème semaine 7.3 Définition des réponses 8. SURVEILLANCE DE LA CHIMIOTHERAPIE, 32 MODIFICATION DES DOSES 8.1. Surveillance hématopoiétique 8.2. Toxicité rénale 8.3 Toxicité extra-hématopoiétique 9. RECUEIL DES QUESTIONNAIRES QUALITE DE VIE SURVEILLANCE POST-THERAPEUTIQUE CAHIER D'OBSERVATION Cahier d observation Envoi des feuilles Feuilles d observation Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

5 Surveillance téléphonique Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

6 6 12. EVENEMENTS INDESIRABLES (E.I.) Définition des E.I Déclaration des E.I. graves 13. CALCULS STATISTIQUES Taille de l échantillon Description de l analyse statistique 14. COMITE INDEPENDANT DE SURVEILLANCE COMITE DIRECTEUR CONTROLE DE QUALITE ASSURANCES CONSIDERATIONS ETHIQUES DECLARATION D'ENGAGEMENT REGLES DE PUBLICATION 48 Annexe 1 : Classification anatomo-pathologique 49 Annexe 2 : Classification TNM de Mountain, Annexe 3 : Indice de performance status (OMS) 54 Annexe 4 : Déclaration d'eig 55 Annexe 5 : Code de toxicités 56 Annexe 6 : Questionnaire qualité de vie 59 Annexe 7 : Note d information au patient 62 Annexe 8 : Avis du CCPPRB 66 Annexe 9 : Copie de l attestation d assurance 67 Annexe 10 : Amendements 68 Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

7 7 SYNOPSIS CODE Protocole IFCT 0002 COORDINATEUR Pr Alain DEPIERRE, Besançon PROMOTEUR CHU de Besançon ORGANISATION Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT) TITRE Essai thérapeutique randomisé comparant deux schémas de chimiothérapie préopératoire dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) de stades cliniques I et II. OBJECTIFS L objectif principal est la comparaison de 2 schémas d administration de la chimiothérapie ; l un comprendra 2 cycles de chimiothérapie en préopératoire et 2 cycles en postopératoire chez les répondeurs ; l autre comprendra 2 cycles initiaux suivis de 2 autres cycles préopératoires chez les répondeurs. L objectif secondaire est la comparaison de 2 chimiothérapies ; association taxol - carboplatine et association gemcitabine - cisplatine. Autres objectifs secondaires : toxicités des différents schémas, survie sans récidive, modalités de récidive, fréquence des 2 èmes cancers et la qualité de vie à court et à long terme, rentabilité de la médiastinoscopie. CRITERES DE JUGEMENT OPTIONS CRITERES DE SELECTION Le critère de jugement principal pour cette comparaison est la survie globale. Le critère de jugement secondaire sera le taux de réponse après 2 cycles de chimiothérapie. Chaque institution devra se déterminer sur 2 options préalables : - Inclusion des T1N0 - Pratique systématique de la médiastinoscopie Inclusion Carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) histologiquement ou cytologiquement prouvés. Les tumeurs T1N0 ne pourront être incluses que si elles sont histologiquement (ou cytologiquement) prouvées. De stades IA (T1N0M0), IB (T2N0M0) IIA (T1N1M0), IIB (T2N1M0 et T3N0M0). Les tumeurs "minimal N2" histologiquement prouvées par les centres pratiquant la médiastinoscopie systématique, seront obligatoirement incluses. Les carcinomes présentant des adénopathies Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

8 8 médiastinales mesurant plus de 1 cm dans leur plus petit diamètre sur les coupes scanographiques doivent avoir une médiastinoscopie. Si les biopsies des zones pathologiques sont négatives, les patients peuvent être inclus. Lorsqu il n y a pas d adénopathie visible ou que leur plus petit diamètre fait moins de 1 cm, la médiastinoscopie n est pas requise, pour les centres ne la pratiquant pas systématiquement. Présence d une lésion mesurable ou évaluable Age inférieur ou égal à 75 ans Patients opérables : - E.F.R compatibles avec une exérèse chirurgicale (VEMS prévisible > à 1/3 du VEMS théorique) - Absence d infarctus du myocarde aigu datant de moins de 6 mois, - Absence d angor instable - Absence de tare viscérale (artériopathie des membres inférieurs ou des vaisseaux du cou) contreindiquant une chirurgie d exérèse. Indice de performance status inférieur ou égal à 2 (OMS) Absence de contre-indication à recevoir une chimiothérapie : - Créatininémie < 120 mol/l - Polynucléaires neutrophiles > 1500 /mm 3 - Plaquettes > / mm 3 - Bilirubine < 25 mol/l - Absence de neuropathie périphérique de grade >1 Consentement éclairé signé. Non Inclusion Les carcinomes de stade III A ou B et de stade IV Les patients sans diagnostic histologique (ou cytologique) Antécédent de cancer du sein, de mélanome et de cancer du rein. Les patients ayant des antécédents de cancer du col in situ et de cancers baso-celullaires de la peau guéris peuvent être inclus quelle que soit la date de l'antécédent. Les patients ayant eu un autre cancer que ceux précédemment cités sont éligibles s'ils ont été traités il y a plus de 5 ans et ont été considérés comme guéris depuis sans rechute. Présence d adénopathies médiastinales dont le plus petit diamètre est supérieur à 1 cm chez un patient qui ne pourrait pas bénéficier d une médiastinoscopie. Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

9 9 TRAITEMENTS Les 2 schémas de chimiothérapie sont : (J1=J21) 1 Gemcitabine 1250 mg/m², J1 et J8 Platine 75 mg/m², J1 2 Taxol 200 mg/m², J1 Carboplatine AUC 6, J1 La randomisation s effectue en 4 bras : Bras A : 2 cycles de chimiothérapie préopératoire, bilan, 2 cycles de chimiothérapie préopératoire complémentaires pour les réponses objectives (RC et RP). Chirurgie terminale. La chimiothérapie dans le bras A est Gemcitabine-Platine. Bras B : 2 cycles de chimiothérapie préopératoire, bilan, chirurgie et 2 cycles de chimiothérapie postopératoire pour les réponses objectives (RC et RP). La chimiothérapie dans le bras B est Gemcitabine - Platine. Bras C : 2 cycles de chimiothérapie préopératoire, bilan, 2 cycles de chimiothérapie préopératoire complémentaires pour les réponses objectives (RC et RP). Chirurgie terminale. La chimiothérapie dans le bras C est Taxol - Carboplatine. Bras D : : 2 cycles de chimiothérapie préopératoire, bilan, chirurgie et 2 cycles de chimiothérapie postopératoire pour les réponses objectives (RC et RP). La chimiothérapie dans le bras D est Taxol Carboplatine. CHIRURGIE SUIVI DU PATIENT QUALITE DE VIE NOMBRE DE La chirurgie est pratiquée 4 semaines après la cure de chimiothérapie qui la précède, soit à la 8 ème semaine ( sujets non répondeurs des bras A et C et tous les patients des bras B et D), soit à la 14 ème semaine (patients répondeurs des bras A et C). L'exérèse s'accompagnera obligatoirement d'un curage ganglionnaire selon les modalités définies. A l inclusion NFS, plaquettes, créatininémie, bilan biologique ; radiographie du thorax, scanner thoracique (+ surrénales), échographie hépatique, scanner cérébral, scintigraphie osseuse (si douleurs), bilan d opérabilité. Au cours du traitement NFS, plaquettes hebdomadaires Créatininémie avant chaque cure, avant la chirurgie et après la dernière cure A J21, Examen clinique et radiographie du thorax. A la 6 ème semaine, bilan avec radiographie pulmonaire, scanner thoracique et fibroscopie bronchique (si contributive au diagnostic). La qualité de vie sera évaluée par le questionnaire de qualité de vie de l EORTC. Ce questionnaire sera rempli par le patient au bilan initial, à la 6 ème semaine (date du 1 er bilan), 17 ème semaine, et 21 ème semaine. 520 patients soit 130 par bras Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

10 10 PATIENTS SUIVI POST THERAPEUTIQUE Examens de surveillance Pendant les 2 premières années, il sera réalisé : Tous les 3 mois : Examen clinique et radiographie pulmonaire Tous les 6 mois, fibroscopie bronchique et scanner thoracique (avec coupes surrénaliennes); le 1 er bilan est réalisé pendant la 21 ème semaine. Au delà de 2 ans et jusqu'à 5 ans: Tous les 6 mois : Examen clinique et radiographie pulmonaire Tous les ans : fibroscopie bronchique et scanner thoracique Au delà de 5 ans, La surveillance comprendra un examen clinique et une radiographie pulmonaire tous les ans, sans limitation de temps. Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

11 11 1. INTRODUCTION La survie des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) est étroitement liée à la possibilité d un acte chirurgical. Mais seulement 25 % d entre eux sont résécables et opérables lors du bilan initial. La survie à 5 ans des cancers bronchiques ayant bénéficié d une chirurgie d exérèse complète est globalement de 65 % et de 45 % pour les stades précoces I et II (1). Le concept de chimiothérapie préopératoire est issu des propositions de Goldie et Coldman (2) pour vaincre la résistance des cellules à la chimiothérapie qu ils attribuent à des mutations successives. Celles-ci auraient d autant moins de chances de s être produites que la chimiothérapie serait introduite précocement. Ce concept de chimiothérapie première s est révélé efficace dans le cadre de la chimiothérapieradiothérapie séquentielle des CBNPC de stade III (3) (4). Cette chimiothérapie première a pour but d éradiquer les micrométastases non encore visibles lors du bilan initial qu elles soient systémiques ou médiastinales et éventuellement de permettre de rendre résécables des tumeurs de stade IIIa voire dans certains cas de stades IIIb (tumeurs T4 en particulier). De nombreux essais de phases II ont été menés depuis Ils s intéressaient tous aux stades IIIa qu ils fussent ou non résécables au bilan initial. Ils comprenaient à part égale des essais de chimiothérapie ou d associations chimiothérapie-radiothérapie. La chimiothérapie comportait dans tous les cas du cisplatine. Dans les derniers essais, les nouvelles drogues type gemcitabine, paclitaxel, navelbine étaient incorporées. Même si ces essais de chimiothérapie sont disparates, ils ont permis de tirer un certain nombre de conclusions : 1- La chimiothérapie préopératoire est faisable, 2- Sa toxicité même si elle n est pas négligeable est acceptable, en particulier la régression des adénopathies médiastinales entraîne une fibrose médiastinale qui est chirurgicalement dissécable, 3- Son efficacité semble plus importante que sur les tumeurs métastatiques avec un taux de réponses complètes de l ordre de 5 à 10 % et un taux de réponses globales de l ordre de 60 à 70 %. Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

12 12 4- Elle induit un downstaging et par la même est susceptible d augmenter le taux de résécabilité des tumeurs de stades IIIa marginalement résécables. 5- La survie des patients traités semble prometteuse. Par la suite, 4 essais randomisés ont été publiés : Dans l'essai de Rosell et coll. (5), 60 patients de stade IIIa ont été randomisés en 2 bras : chimiothérapie préopératoire (3 cycles de mitomycine, ifosfamide, cisplatine) suivie de chirurgie versus chirurgie d'emblée. Tous les patients étaient irradiés (50 Gy) en postopératoire. Le taux de réponses objectives à la chimiothérapie a été de 60 % dont 2 patients en réponse complète (6.6 %). Les taux de résection complète ont été comparables dans les 2 bras : 85 % dans le bras chimiothérapie et 90 % dans le bras chirurgie seule. L'avantage obtenu en survie était tel que l'essai a été interrompu au bout de 18 mois : médiane de survie : 26 mois versus 8 mois (p < 0,001) et médiane de survie sans récidive : 20 mois versus 5 mois (p < 0,001). Il faut cependant noter que la survie du bras contrôle est particulièrement basse avec une médiane de survie de 8 mois, identique à celle observée pour des stades IV et il n'y a pas de survivant au-delà de 18 mois. La survie à long terme a été récemment publiée ; la différence de survie entre les 2 bras, bien qu'elle se soit atténuée, reste significativement différente (6). Dans l'étude de Roth et coll.(7), 60 patients atteints de CBNPC de stade IIIa ont été inclus. Le bras de chimiothérapie préopératoire comprenait cisplatine, étoposide et cyclophosphamide (3 cycles). En cas de réponse objective à la chimiothérapie, 3 cycles supplémentaires étaient effectués en postopératoire. Le taux de réponse objective était de 35 %. Les taux de résection étaient comparables (61 % dans le bras chimiothérapie+chirurgie contre 66 % dans le bras chirurgie seule). Les médianes de survie étaient respectivement de 64 mois et 11 mois (p < 0.018). Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient significativement plus élevés dans le bras chimiothérapie (70, 60 et 36 % versus 45, 25 et 15 %). Cette différence s est atténuée dans le temps et dans la dernière publication de cet essai (8), la différence de survie est à la limite de la signification statistique (p = 0.056). Un 3 ème essai randomisé a été présenté au Congrès de l'asco 1997, dirigé par le CALGB (9). Cet essai a été interrompu après l'inclusion de 57 patients, faute de recrutement. Le but était de comparer, dans les stades IIIa, la séquence radiothérapie (40 Gy) suivie de chirurgie puis de radiothérapie (20 Gy) post-opératoire (RT-CH-RT) à la séquence chimiothérapie - chirurgie - chimiothérapie - radiothérapie (CT-CH-CT-RT). La Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

13 13 chimiothérapie associait cisplatine et étoposide (2 cycles pré-opératoires) + GCSF et 2 cycles postopératoires. Le taux de réponses objectives au traitement d induction était de 38 % dans le bras RT-CH-RT et de 47 % dans le bras CT-CH-CT-RT. Une réponse complète histologique a été observée dans 11 % des cas. Les médianes de survie sans récidive ne différaient pas de façon significative dans les 2 bras (12 versus 9 mois) tout comme les médianes de survie (23 versus 19 mois). Les résultats de l'essai français MIP 91, coordonné par Depierre et coll.(10), incluant 375 patients, ont été présentés, en 1999 au meeting de l ASCO. Cet essai comparait 2 stratégies : chimiothérapie par mitomycine-ifosfamide-platine (MIP) (2 cycles) suivie de chirurgie comparée à chirurgie première. Les patients répondeurs recevaient 2 cycles supplémentaires de chimiothérapie en postopératoire immédiat. Une radiothérapie postopératoire était effectuée si la résection avait été incomplète et/ou si les ganglions du curage médiastinal étaient envahis. Le taux de réponses complètes a été de 11 % et le taux de réponses globales de 64 %. La médiane de survie est, avec un recul médian de 59 mois, de 26 mois dans le bras chirurgie seule et de 36 mois dans le bras de CT néo-adjuvante (p = 0.11). Une interaction entre le traitement administré et les stades est observée avec un bénéfice de la chimiothérapie néo-adjuvante s exerçant exclusivement sur les stades N0- N1 (p = 0.008). Un excès de décès est observé, bien que non significatif, pendant la période de traitement (150 jours) exclusivement chez les patients N2. Au delà de cette période de 150 jours, l effet de la CT est positif sur la survie (p = 0.02). La différence de résultats entre les stades précoces I et II d une part et les stades IIIa d autre part incite à concevoir les futurs protocoles en distinguant les deux situations. La distinction entre les stades I-II et les stades IIIA repose sur l atteinte des structures médiastinales en particulier ganglionnaires. Les modalités de son exploration ne sont pas encore consensuelles. La tomodensitométrie méconnaît environ 15 % de minimal N2. La médiastinoscopie cervicale axiale ignore un certain nombre de chaînes médiastinales (5, 6, 7 postérieure, 8, 9) et si sa spécificité est de 100 %, sa sensibilité est voisine de celle du scanner quand il s agit d explorer un médiastin radiologiquement vide. Les instances internationales et en particulier l'american Thoracic Society, l'european Respiratory Society (11) et l'american Society of Clinical Oncology (12) ont statué par le consensus suivant : les patients présentant un médiastin radiologiquement normal, n ont pas à bénéficier d une médiastinoscopie systématique. Cette attitude est la plus communément admise en France. Un protocole posant une question pragmatique doit se situer dans une Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

14 14 attitude pragmatique correspondant aux normes habituelles de la pratique médicale pour que ses conclusions puissent être étendues à la pratique quotidienne. Il est certain que dans un protocole étudiant les stades I et II à partir d une définition clinique (tomodensitométrique essentiellement), les minimal N2 seront inclus en totalité. Cette solution est opposable à celle de la pratique systématique d une médiastinoscopie qui éliminerait les minimal N2 des chaînes 2, 3, 4 et 7 (antérieure) mais laisserait néanmoins méconnus les autres. L'absence de consensus au sein des différentes équipes conduit à proposer la médiastinoscopie systématique de manière optionnelle à chaque institution. Il serait ainsi possible après les 100 premières médiastinoscopies, d'en connaître la rentabilité exacte dans cette population sélectionnée. Si elle dépasse les 20 % de mise en évidence de minimal N2 (Atteinte ganglionnaire histologique sans visibilité tomodensitométrique), la médiastinoscopie serait étendue à toutes les équipes. Si sa rentabilité était faible, inférieure à 10 %, elle serait abandonnée. Afin de définir avec précision les patients qui conserveraient une atteinte médiastinale ganglionnaire après chimiothérapie, il importe que l'exploration médiastinale peropératoire soit standardisée. L attitude actuelle des chirurgiens français en matière d abord ganglionnaire médiastinal est loin d être uniciste et semble se diviser en trois catégories. Il y a ceux qui n abordent pas les ganglions médiastinaux lorsque leur palpation est normale, ceux qui font un sampling ganglionnaire même si son étendue est éminemment variable d un opérateur à l autre et enfin ceux qui pratiquent un curage ganglionnaire. Son étendue est aussi très variable d un opérateur à l autre, en particulier sur la zone aortico-pulmonaire. Cette divergence d attitude est liée, au moins en partie, à l absence de démonstration formelle de l intérêt de telle ou telle pratique par rapport aux autres et les tenants du curage s appuient essentiellement sur des arguments théoriques. Trois essais randomisés ont été publiés comparant le curage au sampling ganglionnaire (13-15). Chacune de ces études comprenait peu de patients (de 115 à 166), mélangeait les N2 et les NO-1 mais aucune ne mettait en évidence de différence de survie entre les 2 pratiques. Il semble possible de se mettre d accord pour le temps d un essai thérapeutique sur un abord standardisé du médiastin comprenant l ablation des groupes ganglionnaires 2, 4 et 7 à droite et 5, 6 et 7 à gauche en rajoutant pour les tumeurs des lobes inférieurs les groupes 8 et 9 et enfin dans les lobectomies inférieures, l ablation du ganglion du pied de la lobaire supérieure. Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

15 15 Le concept de chimiothérapie préopératoire semble bien étayé dans les stades précoces par les résultats de l essai français. Cinq essais actuellement en cours apporteront une confirmation (ou une infirmation) de l essai MIP 91. Il s agit de l essai 9901 du Southwest Oncology Group comparant une chirurgie première à l association CBDCA (carboplatine) et TXL (paclitaxel) suivie de chirurgie dans les stades IB, II et IIIA. Le 2 ème essai LU 22 est mené par le Medical Research Council. Il compare 3 types de chimiothérapie préopératoire (MVP, MIP, NP) à un bras de chirurgie première dans les mêmes stades. Deux essais sont conduits en Italie, le 1 er par Scarliotti et Pastorino a choisi comme chimiothérapie l association cisplatine-gemcitabine toujours dans les stades IB, II et IIIA. Le 2 ème est conduit par Paccagnela. Il teste 2 chimiothérapies, CBDCA-TXL et CBDCA-TXL-GEM. Seuls les stades IB et II peuvent être inclus. Le dernier essai est espagnol et teste 2 schémas de chimiothérapie dont CBDCA-TXL. Un dernier essai est en train de se mettre en place avec le Dutch Lung Cancer Study Group. La chimiothérapie choisie est l association CBDCA-TXL et les inclusions porteront sur les stades IB et II exclusivement. De nombreuses questions restent en suspens et en particulier quel est le meilleur schéma d administration? Sur ce point, les différents choix d associations retenus dans les essais de phase II ont opté pour 2 schémas : 3 cycles d une chimiothérapie donnée en préopératoire ou 2 cycles en préopératoire suivis de 2 cycles en postopératoire chez les répondeurs. Il n est pas possible, à l analyse des résultats des essais de phase II, de mettre en évidence une éventuelle supériorité de l une des 2 attitudes. On peut penser que la différence d'efficacité entre la chimiothérapie préopératoire et la chimiothérapie adjuvante postopératoire qui ne sont séparées chronologiquement que par 50 jours, relève peut-être de cette chronologie par rapport à l acte opératoire, c est-à-dire de la présence ou non de la tumeur primitive lors de l application de la chimiothérapie. C est dans cette optique qu a été conçu un protocole randomisé pour les stades I et II cherchant à répondre aux deux questions suivantes : 1- Un schéma d administration exclusivement préopératoire est-il plus efficace qu un schéma pré et postopératoire? 2- Quelle est la meilleure association parmi les associations offertes par les drogues nouvelles testées en phase II en cherchant à obtenir une diminution de la toxicité de l association par rapport à ce qui avait été observé dans l essai MIP 91? Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

16 16 Pour le schéma optimal d administration, l essai comparera une chimiothérapie intégralement préopératoire à une chimiothérapie péri-opératoire. Dans tous les cas, l ensemble des patients bénéficie de 2 cycles initiaux et seuls les répondeurs bénéficient des 2 cycles supplémentaires en postopératoire dans un cas et en préopératoire dans l autre. Cette comparaison change le moment de l évaluation de la réponse et donc les moyens d évaluation mais ne retentit pas sur le nombre global de réponses. Cette attitude comporte évidemment le risque d évaluer certaines réponses comme des stabilisations après 2 cures de chimiothérapie alors même qu elles seront ultérieurement déclarées comme des réponses complètes sur la pièce opératoire. L analyse de la précédente étude montre que si ce risque est réel, il reste numériquement faible. Dans l'essai MIP 91, l analyse de la pièce opératoire a permis d affirmer qu une réponse jugée seulement partielle cliniquement peut en fait être histologiquement complète (7 R.C. en préopératoire, 19 en postopératoire) mais le nombre total de réponses objectives reste le même (114 dans les 2 analyses). A la deuxième question, les choix sont nombreux. Deux nouvelles drogues ont été développées dans le concept néo-adjuvant, le paclitaxel (Taxol ) et la gemcitabine (Gemzar ). Ces deux drogues sont apparues comme peu toxiques en association et en monothérapie. Pour le taxol, l essai du SWOG, comparant l association carboplatine - taxol à l association navelbine - cisplatine, dans les formes étendues, plaide en faveur de la première pour la tolérance et l observance (à efficacité équivalente sur la survie)(16). L association paclitaxel-carboplatine a été utilisée dans plusieurs études en situation préopératoire dans des stades IIIa ou dans des stades plus précoces (17-19) sur un total de 200 patients environ. La gemcitabine a été développée dans cette optique de bonne tolérance surtout sur une période courte. L association Gemzar-cisplatine a été également expérimentée en néo-adjuvant. Trois essais de phase II ont été conduits chez des patients ayant un CBNPC de stade IIIa ou IIIb sur un total d environ 150 patients (20-22). Un taux moyen de réponse de 63 % avec un profil de toxicité acceptable, a été observé. Nous avons vu que 5 essais randomisés sur 6 ont choisi soit le taxol soit la gemcitabine voire les 2. Dans le domaine de l efficacité, il n est pas possible de tirer de la littérature des arguments en faveur de telle ou telle association. Le choix s est donc porté sur ces 2 molécules qui seront comparées au sein de 2 associations différentes : taxol - carboplatine (TXL- CBDCA) et gemcitabine - cisplatine (GEM-DDP). Le choix des schémas d administration est difficile car ce domaine est en pleine mutation. Le schéma d administration de la Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

17 17 gemcitabine pour lequel l AMM a été obtenue est remis en cause en raison de la fréquence d une toxicité hématologique au 15 ème jour empêchant l administration de la 3 ème injection. Le schéma d administration à J1, J8 toutes les 3 semaines tend à le supplanter avec une augmentation ou sans augmentation de la posologie par injection (abstracts 1795, 1807, des proceedings de l'asco 1998 et 1771, 1876, 1889, 1993 des proceedings de 1999 et 2122 de l'année 2000). Pour l association CBDCA-TXL, les doses sont plus consensuelles et les derniers essais publiés optent pour une dose de 175 à 225 mg/m² pour une dose de CBDCA calculée pour une AUC de 6. Le SWOG et l'eortc (18, 19) dans leurs essais randomisés de chimiothérapie préopératoire ont opté pour la posologie suivante : taxol 200 mg/m², carboplatine AUC de 6. REFERENCES 1. Mountain CF. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer [see comments]. Chest 1997;111(6): Goldie D, Coldman A. A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep 1979;63: Dillman RO, Seagren SL, Propert KJ, et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1990;323: Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E, et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in nonresectable non-small-cell lung cancer: first analysis of a randomized trial in 353 patients [see comments]. J Natl Cancer Inst 1991;83(6): Rosell R, Gomez-Codina J, Camps O. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non small cell lung cancer. N Engl J Med 1994;330(3): Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, et al. Preresectional chemotherapy in stage IIIA non-small-cell lung cancer: a 7-year assessment of a randomized controlled trial. Lung Cancer 1999;26(1):7-14. Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)

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20 20 2. Objectifs L objectif de cet essai, qui portera sur des patients ayant un CBNPC de stade clinique I (y compris T1N0) et II opérables, est double : 1- L objectif principal est la comparaison de 2 schémas d administration de la chimiothérapie ; le premier schéma comprend 2 cycles initiaux de chimiothérapie préopératoire suivis de 2 cycles supplémentaires préopératoires chez les répondeurs, l autre schéma comprend 2 cycles de chimiothérapie préopératoire et 2 cycles en postopératoire chez les répondeurs. Le critère de jugement principal pour cette comparaison est la survie globale. 2- L objectif secondaire est la comparaison de 2 chimiothérapies : association taxol - carboplatine et association gemcitabine - cisplatine. Le critère de jugement sera le taux de réponse après 2 cycles. 3- Les autres objectifs secondaires seront l'analyse comparative des toxicités des différents schémas, la survie sans récidive, les modalités de récidive, la fréquence des 2 èmes cancers, la qualité de vie à court et à long terme et la rentabilité de la médiastinoscopie. 3. Critères d inclusion et d exclusion 3.1. PRÉAMBULE La pratique de la médiastinoscopie lorsque le médiastin est scanographiquement libre d adénopathie, est optionnelle et chaque centre devra initialement définir sa politique et s y maintenir par la suite. On appelle par convention, un médiastin libre, l absence d adénopathie radiologiquement visible ou des adénopathies dont le plus petit diamètre mesure moins de 1 cm d épaisseur CRITERES D INCLUSION Carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) histologiquement ou cytologiquement prouvés. La classification utilisée sera celle de l OMS de 1999 (cf annexe 1). Les tumeurs T1N0 ne pourront être incluses que si elles sont histologiquement (ou cytologiquement) prouvées. Protocole IFCT 0002 : Chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC stades I et II version 4.1 (06/09/02)