De la maladie cœliaque c lymphome T

Transcription

1 De la maladie cœliaque c au lymphome T Dr Virginie Verkarre Pr Nicole Brousse Hôpital Necker-Enfants Malades Pr Christophe Cellier Hôpital Européen Georges Pompidou

2 Mme M, 60 ans B. intestinale

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4 Maladie cœliaque Régime sans gluten 80-95% Amélioration clinique et histologique ( LIE TCRγδ)

5 Biopsie intestinale : AV, hyper-cellularité du chorion, augmentation et anomalies des LIE

6 LIE nombreux et anormaux

7 Infiltrat lymphoïde de l épithélium et du chorion, de phénotype anormal CD3+, CD8- CD8 CD3

8 LIE et L. chorion : phénotype anormal : CD3+ CD7+ CD8- CD3+ CD3+ CD7+ CD8-

9 CD30 C. anormales : CD30+

10 Mme M Maladie cœliaque Sprue réfractaire : CD3+ CD8- : lymphome intra-épithélial Lymphome intra-muqueux : grosses cellules dans le chorion et l épithélium CD30+

11 Complications majeures de la maladie coeliaque à l âge adulte Ostéoporose +++ Cancers : rares (RR x 2) Lymphome intestinal =1ère cause de mortalité ETL : Enteropathy type T-cell Lymphoma (RR X28) (classification OMS) Maladie coeliaque réfractaire Rôle protecteur du régime sans gluten (Holmes, 1989 ) +++ RR de cancer identique à la population normale après 5 ans de régime

12 Prévalence de la maladie cœliaque 1/3000 1/300

13 Mécanismes physio-pathologiques de la MC D après Cerf-Bensussan N et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2003

14 Maladie cœliaque Régime sans gluten 80-95% Amélioration clinique et histologique ( LIE TCRγδ)

15 Echec du RSG 5 étapes 1 - Vérifier la diagnostic de MC 2 - Vérifier l observance du RSG < 50% des MC adultes (en France) 3 - Anomalies associées : colite microscopique, colite collagène 4 - Eliminer un lymphome invasif (ETL) TDM, entéroscopie 5 - Sprue réfractaire

16 Sprue réfractairer Définition clinique Syndrome de malabsorption sévère avec atrophie villositaire, évocateur d une maladie coeliaque, mais résistant de façon primitive ou secondaire à un régime sans gluten strict depuis 6 mois Trier JS 1978 Etiologie?

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18 Sprue réfractaire r = entité hétérogène Etude multicentrique franco-belge 85% SR associée à la MC MC réfractaire 58 cas SR adulte 15% SR non liée à la MC LIE normaux 20% MCR type I LIE anormaux 80% MCR type II IEL-ETL Prolifération clonale T CD4 du chorion : n=5 Déficit immunitaire commun variable : n=2 Meilleur pronostic Lymphome et jéjunite ulcéreuse possible Mauvais pronostic Lymphome jéjunite ulcéreuse fréquents Entéropathie auto-immune : n=1 Cellier et al, Xth international symposium on CD 2004

19 Prolifération Sprue réfractairer : ration monoclonale de LIE de ph de LIE de phénotype notype anormal LIE à l état normal : 80% CD3+ CD8+ TCRαβ+ LIE de la SR (6 cas) morphologie normale phénotype anormal : icd3e+, CD8-, TCR-, scd3e- = perte du complexe CD3-TCR de surface réarrangements monoclonaux du TCRγ

20 Prolifération ration monoclonale de LIE CD103+, scd3-tcr TCR- dans la sprue réfractairer Etude phénotypique CD3+ CD103+ Integrin αeβ7 Ligand: E-cadherine CD8- TCR αβ - TCR γδ - Cellier et al, Lancet, 2000 Cellier et al, Gastroenterology, 1998

21 Maladie cœliaque réfractaire = Lymphome T intestinal intra-épith pithélial de bas grade M coeliaque MC sensible au régime sans gluten MC réfractaire Lymphome T intra-épithelial 40% Lymphome T invasif Lymphocytose intra-épithéliale polyclonale Monoclonale de bas grade Monoclonale de haut grade CD30,P53 Cellier et al, Lancet; Cellier et al, Lancet 2000 Carbonnel et al, Blood 1998; Badgi et al, Blood 1999 Daum et al, Gut 2001; Farstadt et al, Gut 2002

22 Sprue réfractairer 21 patients avec sprue réfractaire (cohorte nationale) Clinique 5 H / 16 F Âge moyen 51 ans (29-73 ans) 52% résistance d emblée au RSG 48% résistance après amélioration initiale Délai moyen entre SR et MC : 5,3 ans ( ans) Symptômes révélateurs Diarrhée : 85% Douleur abdominale : 48% Perte de poids : 52% Anémie microcytaire : 5% Population contrôle : 20 patients avec MC active 5H /15 F Age moyen 36 ans (21-62 ans ) C. Cellier, Lancet 2000 ; 356 :

23 Sprue réfractairer Ac anti-endomysium et anti-gliadine + (RN) : 80% (17/21) HLA DQ2-8 : 100% (8/8) Atrophie villositaire et LIE augmentés : 100% Phénotype anormal des LIE : 84 % Réarrangement monoclonal du TCR : 76 % Evolution Décès : 8 (malabsorption et lymphome) Lymphome invasif : 3 patients 3 patients sans réarrangement des LIE : rémission clinique et histologique après RSG + corticoïdes C. Cellier, Lancet 2000 ; 356 :

24 Diagnostic de la maladie cœliaque c réfractairer Etude phénotypique (CD3 et CD8) Etude moléculaire (TCR γ) 50%< % LIE >50% CD3+ CD8+ Phénotype anormal CD3+ CD8- Réarrangement monoclonal du TCRγ Sprue réfractaire (80%) Phénotype normal CD3+CD8+ Pas de réarrangement monoclonal du TCR γ Mauvais suivi du RSG Contrôles : maladie cœliaque active : 0/40

25 Maladie cœliaque c réfractairer Complications 41% jéjunite ulcéreuse : entéroscopie 30% cavitation mésentérique 30% hyposplénisme 40% progression vers un lymphome Cellier et al, Lancet 2000 Cellier et al, GI Endoscopy 1999

26 Jéjunite ulcéreuse Lymphome T? Complication de la maladie cœliaque Ulcération muqueuse Infiltrat inflammatoire «non spécifique» Résistance progressive au régime sans gluten Parfois, progression ou association avec un lymphome T intestinal Population cellulaire monoclonale T Carbonnel et al, 1998, Blood

27 Maladie cœliaque et lymphome Jéjunum Ulcérations ou nodules Multifocal Grandes cellules T Épithéliotropisme Extension: Tube digestif : estomac, côlon Extra-intestinal : sang, peau, poumon Survie à 5 ans : 10-20%

28 Lymphome T associé à une entéropathie Autrefois appelée «histiocytose maligne» (1978) : granules cytoplasmiques Origine LIE : CD3+ CD4- CD8-/+ TCR- CD103+ Phénotype cytotoxique : TIA1+ granzyme B+ Muqueuse adjacente : LIE augmentés + atrophie villositaire : maladie coeliaque? Epithéliotropisme

29 Lymphome T associé à une entéropathie

30 Lymphome T associé à une entéropathie : CD3+, CD8-, Granzyme B+, CD103+ CD3+ Granzyme B CD103+

31 Lymphome T associé à une entéropathie CD3+ CD103+ Dissémination extra-intestinale Sang, peau, poumons Dissémination gastrique et colique Lésion initiale : sprue réfractaire? Lien avec la maladie cœliaque? Maladie cœliaque asymptomatique?

32 Lymphomagénèse T associée à la maladie cœliaque Mécanismes multi-étapes D après Isaacson PG et al, 2005, J Pathol

33 Survie des maladies cœliaques c réfractaires r selon le phénotype des LIE % de décès mortalité 14% : LIE normaux : CD3+/CD8+ (n=7) P= mortalité 41% : LIE anormaux : CD3+/CD8- (n=34) Suivi en mois

34 Maladie Cœliaque C RéfractaireR 1ère ligne - Corticoïdes (classique ou budésonide) - RSG et NPT 2ème ligne? : - immunosuppresseurs (azathioprine)? risque d évolution vers ETL - anti-tnf (infliximab)? - chimiothérapie? 2CDA chimiothérapie classique de lymphome ETL Futur : anti-il15? Traitement

35 Mécanismes de lymphomagenèse T associée à la maladie cœliaque Apport des études : cytogénétique biologie moléculaire et cellulaire

36 Maladie cœliaque réfractaire Anomalies cytogénétiques tiques : trisomie 1q24-q44 q44 : récurrente 8/9 lignées cellulaires et 2/2 sang dup(1)(q24q44) der(9)t(1;9) (q12;q34) der(16)t(1;16) (q22;p13.3) der(20)t(1;20) (q11;q13.3) der(1;21) (q10;q10) UPN 1398 UPN 3872 UPN 2761 UPN 3204 UPN 2540 UPN 3231 V Verkarre et al, Gastroenterology 2003

37 Rôle clé de l interleukine 15 : dans l émergence d une prolifération clonale maligne IL-15 cytokine anti-apoptotique Surexpression d IL-15 par les cellules épithéliales intestinales dans la MCA Signal de survie dans les LIE IL15 induit la croissance sélective des LIE CD3- issues de biopsies intestinales de patients atteints de sprue réfractaire IL15 IL2 +/-; IL7 IL15 Mention et al, Gastroenterology, 2003

38 Pas de facteurs prédictifs d évolution vers un lymphome invasif

39 En conclusion La maladie cœliaque réfractaire peut être suspectée e devant : une malnutrition sévère une jéjunite junite ulcéreuse des lésions l cutanées. Un phénotype anormal des LIE (CD3+/CD8-) et un réarrangement clonal du TCRγ : confirment le diagnostic de lymphome intraépithélial

40 Groupe français ais d éd étude de la maladie cœliaque (GERMC) N Cerf- Bensussan, (INSERM EMI-0212) N Brousse, V Verkarre, N Patey (Pathologie Necker) A Lavergne (Pathologie Lariboisière) E MacIntyre, V Asnafi (Biologie moléculaire Necker) O Hermine (Hématologie Necker) Groupe d Etude et de Recherche sur la Maladie Coeliaque (GERMC) : J Schmitz, C Matuchansky, M Lemann, E Lerebours, R Modigliani, J Cosnes, JF Colombel, JL Dupas, JC Delchier

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42 Sprue réfractaire r : évolution Lymphome T invasif Cutané Ganglionnaire Pulmonaire Jéjunite ulcéreuse Décès Malabsorption sévère Lymphome

43 Dans les lymphomes : Cellules tumorales : CD30+ LIE en muqueuse saine : CD30+ Dans les SR : LIE CD30 -

44 CD30 Mme A Lymphome cutané anaplasique CD30+ CD3 CD8 CD20

45 Phénotype en congélation CD3 CD8 CD3 CD8 Patient B1(f)

46 Diagnostic de la maladie cœliaque c réfractairer Etude phénotypique et moléculaire Phénotype normal CD3+ CD8+ CD3+ CD8- < 50% Pas de réarrangement TCR γ Mauvais suivi du régime sans gluten Phénotype anormal des LIE : CD3+ CD8- CD3+ CD8- > 50% 80% Réarrangement monoclonal du TCRγ Sprue réfractaire Contrôles : maladie cœliaque active : 0/40 Patey-Mariaud de Serre et al, Histopathology 2000

47 Prolifération ration monoclonale de LIE scd3-tcr TCR- Prolifération ration monoclonale de LIE CD103+, scd3-tcr TCR- dans la sprue réfractairer Etude du réarrangement r du TCRγ Cellier et al, Gastroenterology, 1998

48 Comparaison des populations clonales du TCRγ continuum entre sprue réfractaire et les lymphomes invasifs Cellier et al, Lancet 2000

49 Sprue réfractairer : chorion inflammatoire sans infiltrat anormal Me G AP

50 Sprue réfractairer : augmentation des LIE Me G AP

51 Sprue réfractaire r : atteinte épidermique Lymphocytes réguliersr Nécrose kératinocytairek Patient BO

52 LIE de phénotype anormal CD3 CD8 Patient BOU2 (h)lc CD3 CD8 Patient B1(f)

53 Lymphome cutané invasif CD3 CD30 CD8 MiB1

54 Lymphome cutané d emblée e sans épidermotropisme 1 cas CD30

55 Lymphome ganglionnaire abdominal T CD103 + : αeβ7 7 : ligand de la E-cadhE cadhérine CD103 Me G