Pharmacologie appliquée à l anesthésie intraveineuse

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1 Pharmacologie appliquée à l anesthésie intraveineuse F. Sztark Pôle d Anesthésie Réanimation CHU de Bordeaux Séminaire Pharmaco DESAR 7 mars 2013

2 Objectifs de l anesthésie générale Perte de conscience, amnésie complète Analgésie, absence de réponse motrice ou végétative à la stimulation chirurgicale Relâchement musculaire

3 Les trois composantes de l anesthésie générale Effet hypnotique Analgésie Myorelaxation Anesthésiques Morphiniques Curares Interactions pharmacologiques

4 Principe fondamental PK PD Dose Concentration Effet Pharmacocinétique Pharmacodynamie Quantité dans le sang Fenêtre thérapeutique temps

5 Objectifs : Maintenir une concentration constante Modifier de façon rapide et prévisible cette concentration Adaptation précise de la profondeur d anesthésie au niveau de stimulation

6 Administration des agents IV

7 PHARMACOCINETIQUE... ce que l'organisme fait d'un médicament description mathématique du devenir du médicament dans l'organisme... MODELE PHARMACOCINETIQUE = EQUATION MATHEMATIQUE

8 MODELES PHARMACOCINETIQUES * utilisés pour décrire le comportement et le devenir d un médicament dans l organisme * permettre, par une modélisation mathématique, de calculer plus simplement les différents paramètres pharmacocinétiques (Vd, Cl, demi-vie ) élaborés à partir de mesures répétées de la concentration plasmatique d un médicament au cours du temps

9 Modèle à un compartiment : courbe * décroissance plasmatique en fonction du temps : mono-exponentielle * transformation logarithmique : droite

10 MODELE MONOCOMPARTIMENTAL Concentration C o C t = C o e -k et V 100 k e 10 1 Temps

11 PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES Volume apparent de distribution Clairance V D = dose administrée C o Cl = V D x k e Demi-vie d'élimination t 1/2 = ln2 / k e = 0,693 / k e = 0,693 V D / Cl

12 APPLICATIONS A L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE Dose de charge : C P x V D Vitesse de perfusion : C P x Cl

13 Perfusion continue Quantité dans le sang Css 5 x T 1/2 Css = Ve = Vp Vp Cl temps Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion

14 Modèle à deux compartiments : courbe * décroissance plasmatique en fonction du temps : bi-exponentielle * transformation logarithmique : 2 droites

15 Modèle à deux compartiments : paramètres * on différencie 2 demi-vies : t 1/2 = demi-vie de distribution 5 à 10 minutes en anesthésie t 1/2 = demi-vie d élimination ++ 2 à 3 heures en anesthésie * volume de distribution : Vd = dose / ASC

16 MODELE BICOMPARTIMENTAL k 12 Concentration V 1 V k e k Elimination Distribution C t = Ae - t +Be - t Temps

17 Modèle pharmacocinétique des agents anesthésiques V 2 k 21 3 compartiments k 12 V 1 k 31 V 3 k 13 k 10 n C t = A i e- t i = 1

18 Modèle 3 compartiments Distribution (rapide) Muscle Sang graisse Quantité dans le sang Distribution (lente) Distribution (rapide) Distribution (lente) élimination Elimination temps

19 Modèle hydraulique

20 Dose de charge D =Vd.Css + Perfusion continue Quantité dans le sang Css Extravasculaire Sang Perfusion temps

21 SCHEMA B.E.T. B : bolus, dose de charge E : élimination T : transfert, distribution Schéma de Roberts pour atteindre et maintenir une concentration de 3 µg/ml propofol : bolus : 1,5 mg/kg perfusion : 10 mg/kg/h 10min, 8 mg/kg/h 10min, puis 6 mg/kg/h

22 Schéma de Roberts AIVOC propofol 8 mg/kg/h 6 mg/kg/h

23 AIVOC : Bolus + Perfusion variable

24 Modèles PK Propofol Propofol Rémifentanil Sufentanil Marsh Schnider Minto Gepts Vc L/kg 4.27 L f(âge, LBM) 14.3 L k f(âge, LBM) f(âge, LBM) k f(âge) f(âge, LBM) k f(âge, LBM) k f(âge) f(âge, LBM) k f(âge) k en min -1 Ex: Vc remifentanil = (age-40) (LBM-55)

25 Bolus de propofol 2 mg/kg (H 40 ans, 70 kg) Marsh Schnider

26 Relation PK/PD PK PD Dose Concentration Effet Pharmacocinétique Pharmacodynamie

27 Relation concentration/effet pour un agent Probabilité % 100 Reprise RS Incision Intubation Ex: MAC 50 0 Concentration

28 Nouveaux concepts de pharmacocinétique appliquée (1) Biophase, site d action ou compartiment d effet constante k eo Délai d action des agents IV V 1 k 10 k 1 e Site d action ke0 Concentration (V 1 ) x x (Site d action) Temps

29 Effet mesuré NOTION D HYSTERESIS Concentration cérébrale Concentration plasmatique

30 Propofol : modèle de Schnider The observed and predicted effect over time in one volunteer with a biphasic response. An activation (A) and depression (D) phase is apparent when the effect-site concentration is increasing. Reactivation of the electroencephalogram (RA) and final recovery from drug effect (R) occurs when the effect-site concentration is decreasing. Anesthesiology 1999;90:

31 Modèle PK/PD des agents anesthésiques V 2 k 21 k 12 V 1 k 1 e Site d action k eo k 31 V 3 k 13 k 10 n C t = A i e- t i = 1

32 Bolus 2 mg/kg Propofol Bolus 2 mg/kg 6 mg/kg/h

33 Délai d action des agents iv Pic d effet (min) t 1/2 k e0 (min) Fentanyl 3,6 4,7 Sufentanil 5,6 3,0 Alfentanil 1,4 0,9 Rémifentanil 1,2 1,0 Propofol 2,2 2,4 Thiopental 1,7 1,5 Midazolam 2,8 4,0

34 Délai d obtention du pic d action Sufentanil : 5-6 min Rémifentanil : s Propofol : s

35 Chronologie d administration du sufentanil propofol (µg/ml) propofol C. plasm. propofol C. effet sufentanil (ng/ml) 2 1,8 1,6 1,4 1, sufentanil C. plasm. Pics d action 3 min Temps (min) sufentanil C. effet 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

36 Nouveaux concepts de pharmacocinétique appliquée (2) Demi-vie contextuelle 3 Ceq 2,5 C. plasmatique 2 1,5 1 Ceq /2 1/2 vie contextuelle 0, Temps (min)

37 Différentes demi-vies 1/2 vie contextuelle 1/2 vie d élimination

38 Demi-vie contextuelle Temps de demi-décroissance (min) fentanyl alfentanil sufentanil rémifentanil Durée d administration (min) Hugues et al. Anesthesiology Bailey JM. Anesth Analg 1997.

39 propofol (µg/ml) Temps de décroissance Ceq 3 2,5 C. plasmatique 2 1,5 Ceq /2 Ouverture de yeux 1 1/2 vie contextuelle 0,5 Temps de décroissance Temps (min)

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45 Réveil après propofol-morphinique Propo+ Alfen Fenta Sufenta Rémif 15 min 4,2/131 4,5/1,9 4,5/0,23 2,8/7,6 réveil 12min 13 min 13min 7,5min 60 min 4,5/114 4,48/1,6 4,14/0,2 2,7/7,7 réveil 20min 21min 19min 9,4min 300 min 4,4/118 5,3/1,3 4,2/0,2 2,6/8,2 réveil 31min 41min 29min 11min Simulation Vuyk Anesthesiology 1997

46 Interactions entre hypnotiques et morphiniques (3) Interactions pharmacocinétiques (le plus souvent négligeables) Ex : propofol et alfentanil (Mertens et al. Anesthesiology 2001) Inhibition du métabolisme hépatique de l alfentanil par le propofol Modification de la distribution de l alfentanil par les effets hémodynamiques du propofol Interactions pharmacodynamiques +++ Modification de l effet d un médicament en présence d un autre agent Exemples en anesthésie Halogénés / morphiniques, Propofol / morphiniques Propofol/halogénés : cas de l induction et du relais pour l entretien

47 Interactions pharmacodynamiques Notion d isobologramme Représentation graphique de la combinaison des concentrations de deux agents produisant un même effet (courbe iso-effet) 1 +1 = 2 Effet additif

48 Interactions pharmacodynamiques Notion d isobologramme Représentation graphique de la combinaison des concentrations de deux agents produisant un même effet (courbe iso-effet) 1 +1 > = 2 Effet supra-additif ou synergique Effet additif Effet infra-additif

49 Réduction de la MAC du sévoflurane par le fentanyl Réduction de 61 % de la MAC à 3 ng/ml de fentanyl Katoh et al. Anesthesiology 1999.

50 Réduction de la MAC-BAR du sévoflurane par le fentanyl Effet encore plus marqué Réduction de 83% de la MAC-BAR à 3 ng/ml de fentanyl MAC-BAR (blockade of adrenergic response) : environ 1,5 à 2 MAC Katoh et al. Anesthesiology 1999.

51 Réduction de la MAC-awake du sévoflurane par le fentanyl Interaction de nature différente Décroissance initiale régulière et faible de la MAC-awake (- 24 % à 3 ng/ml de fentanyl) Pas d effet plafond Katoh et al. Anesthesiology 1999.

52 Nature des interactions Halogénés/Morphiniques Fonctions de l effet considéré Effet hypnotique Type additif Halogénés Morphiniques Effet antinociceptif Type synergique

53 Anesthésie balancée halogéné/morphinique Effets hémodynamiques MAC-BAR MAC MAC-awake Fet sévourane Interaction optimale? Retard de réveil Risque de mémorisation Hyperalgésie Morphinique

54 En pratique : comment ajuster la balance hypnotique/morphinique? - Où se situer sur la courbe d interaction? - Comment adapter le niveau de l anesthésie en changeant de courbe d interaction? Excès d hypnotique [hypnotique] Anesthésie «balancée» Excès de morphinique [morphinique]

55 Gestion des interactions : exemple 1 Fet Sevoflurane (%) c b a Le patient en (1) reçoit 1% de sévoflurane et 3 ng/ml de rémifentanil. Si niveau d anesthésie insuffisant, plusieurs choix possibles pour l approfondir en augmentant : - soit la concentration de rémifentanil à 5 ng/ml (2) - soit la Fet de sévoflurane à 1,4% (3) - soit à la fois la Fet à 1,2% et le rémifentanil à 4 ng/ml (4) Remifentanil ou sufentanil x10 (ng/ml)

56 Gestion des interactions : exemple 2 4 Fet Sevoflurane (%) c b a Le patient en (1) reçoit 1,4% de sévoflurane et 0,35 ng/ml de sufentanil. Si anesthésie trop profonde, allégement possible par exemple : - en diminuant la concentration de sufentanil à 0,20 ng/ml (2) - puis la Fet de sévoflurane à 1 % en fonction de la réponse obtenue (3) Remifentanil ou sufentanil x10 (ng/ml)

57 Modèle tridimensionnel Response-surface modeling Permet de prédire les probabilités de réponse pour toutes les combinaisons Effet du médicament Médicament A Isobole pour 50 % de l effet maximal De même isobole pour 90% de l effet Médicament B Minto et al. Anesthesiology 2000.

58 Aujourd hui, gestion des interactions pharmacodynamiques Développement d outils d aide à la décision : Navigator (GE) Smart Pilot View (Dräger) Intégration des données PK/PD Transfert des données des agents administrés (inhalés et intraveineux) Modèles pharmacocinétiques Modèles d interactions pharmacodynamiques

59 Sédation Analgésie Curarisation

60 Smart Pilot View