Thérapies ciblées et sujets âgés

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1 Thérapies ciblées et sujets âgés Dr Marie-Paule Sablin Service inter-hospitalier Beaujon-Bichat de cancérologie Le plan Que sont les thérapies ciblées? Leurs indications En pratique chez les sujets agés 1

2 Le concept de cible Oncogénèse 6 étapes clés Pertes capacités apoptotiques Autosuffisance Facteurs de croissance Perte du contrôle du cycle cellulaire = cibles thérapeutiques Néoangiogénèse Invasion et métastases Immortalité Adapté de Hanahan et Weinberg Trois cibles La néoangiogénèse Les récepteurs aux facteurs de croissance épidermiques La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR 2

3 La néoangiogénèse Le switch angiogenique (FOLKMAN: 1971) Mutation Somatique Petite tumeur avasculaire Libération tumorale de facteurs proangiogéniques Croissance tumorale CO 2, hypoxia COX 2,, NO src, HER2/neu, ras P53, VHL oxidative stress 3

4 4

5 Les récepteurs aux facteurs de croissance épithéliaux EGFR, HER2, HER3, HER4 Adaptor Proteins/ Signaling Enzymes PKC/PI3k Gene Activation Cell Cycle Progression M G1 Myc Fos G2 S Jun Signaling Cascades Survival Proliferation of Tumor Cells Angiogenesis 5

6 Les récepteurs à l EGF et leur ligands EGF TGF-α Amphiregulin Betacellulin HB-EGF Extracellular Ligandbinding Domain Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin Tyrosine Kinase Domain ErbB-1 (EGFR) ErbB-2 (HER2/neu) ErbB-3 (HER3) ErbB-4 (HER4) Fernandes et al, Moghal et al, ErbB-1 Liaison du ligand et dimérisation TGF-α ErbB-2 Phosphorylation and Transactivation ErbB-1 TGF-α ErbB-2 P P ATP P P P ADP P P Hackel et al, Amundadottir et al, Vincent et al, Activation signalisation Cellulaire 6

7 La voie PI3k-AKT-mTOR PI-3 Kinase Akt mtor S6K 4EBP1 Translation Prolifération Survie cellulaire angiogénèse Modèle de signalisation cellulaire -ab - inib 7

8 Inhibition apoptose Prolifération, invasion angiogénèse Bevacizumab -ab" -inib" Sunitinib Sorafenib Inhibition apoptose Prolifération, invasion angiogénèse 8

9 Cetuximab Panitumumab Trastuzumab -ab" -inib" Erlotinib gefitinib Inhibition apoptose Prolifération, invasion angiogénèse Inhibiteur de mtor Temsirolimus Everolimus Inhibition apoptose Prolifération, invasion angiogénèse 9

10 Cetuximab Panitumumab Bevacizumab Trastuzumab -ab" -inib" Erlotinib gefitinib Sunitinib Sorafenib Inhibiteur de mtor Temsirolimus Everolimus Inhibition apoptose Prolifération, invasion angiogénèse Les indications - ab Molécules Cibles Indications Cetuximab, Erbitux EGFR Colon, ORL Panitumumab,Vectibix EGFR Colon Trastuzumab, Herceptin HER2 Sein, estomac Bevacizumab, Avastin VEGF Colon, sein, poumon, rein 10

11 Les indications - inib Molécules Cibles Indications Erlotinib, Tarceva EGFR Poumon, Pancréas Gefitinib,Iressa EGFR Poumon Lapatinib,Tyverb EGFR, HER2 Sein Sunitinib, Sutent VEGFR, PDGFR Rein, GIST, TNE pancréas Sorafenib,Nexavar VEGFR, PDGFR Rein, CHC Imatinib, Glivec Kit, PDGFR GIST Les indications: Inhibiteurs de mtor Molécules Temsirolimus, Torisel Everolimus, Affinitor Indications Rein Rein 11

12 Thérapie ciblée et sujets âgés L efficacité Bevacizumab: Dans le cancer colon Analyse poolée de 4 études randomisées Efficacité identique au <65 ans 12

13 Efficacité Dans les autres pathologies: Peu de données Analyses de sous-groupes Effectifs réduits Bénéfices Risques Les modalités d administration Intraveineuse Hospitalisation À domicile De jour Inhbiteur de mtor orale ambulatoire 13

14 Les effets secondaires Les antiangiogéniques L HTA Incidence variable (10-20%) Favorisée par un HTA pré-existante Bonne réponse au traitement Rarement d interruption du traitement 14

15 Les antiangiogéniques: -ab Perforation digestive Avastin Hémorragie, Retard de cicatrisation Protéinurie, sd néphrotique Les antiangiogéniques: -inib Sd main-pied Diarrhées, Disgueusie, mucite hypothyroïdie Sutent, Nexavar 15

16 Les anti-egfr Folliculite acnéiforme Périonyxis Erbitux, Vectibix diarrhée Le trastuzumab: L herceptine Données de 7 essais: 1219 patientes Anthracyclines Taxol MonoT 27 75% symptomatiques 79% améliorées par le ttt 13 Insuffisance cardiaque congestive 7 16

17 Les inhibiteurs de mtor Pneumopathie interstitielle Dyslipidémie Torisel, affinitor La cancérologie moderne Biopsie Analyse moléculaire Biologie moléculaire RT-PCR IHC Identification de cibles Traitement à la carte 17

18 Merci de votre attention 18