Les Thérapies Ciblées les plus utilisées dans les Traitements Anti-Cancéreux. Dr William Jacot, Oncologue Médical

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1 Les Thérapies Ciblées les plus utilisées dans les Traitements Anti-Cancéreux Dr William Jacot, Oncologue Médical

2 Thérapies Ciblées Définition Anomalies moléculaires spécifiques des cellules tumorales Molécules de la famille HER Gènes de fusion (Abl-BCR) Néo-angiogenèse tumorale Différentiellement exprimée entre les tissus sains et le tissu tumoral Anticorps monoclonaux (X-mab) Petites molécules ciblant les fonctions tyrosine kinase (X-inib) Plus spécifiques des cellules tumorales, Toxicités propres Indications généralement limitées à une sous population tumorale

3 La notion de cibles en oncologie Acquisition de propriétés intrinsèques particulières des cellules cancéreuses Dix propriétés ou potentialités, retrouvées dans tous les cancers et impliquées dans le développement tumoral Propriétés acquises par les cellules cancéreuses Hanahan et al., Cell, Vol. 144, , March, 2011

4 Notion de cible en oncologie Tout élément ou événement moléculaire caractérisant une cellule tumorale peut théoriquement constituer une cible thérapeutique potentielle Pour qu une cible soit pertinente, elle doit être exprimée par un grand nombre de cellules tumorales, être accessible à une thérapeutique et que son ciblage aie un impact clinique Il existe différents type de cibles quant à leur degré de responsabilité dans l oncogenèse et certaines ne doivent pas obligatoirement avoir un rôle important, on parle alors de cible passive Une cible est dite active quand son rôle est actif dans le processus tumoral

5 Notion de cible en oncologie Classification des cibles thérapeutiques en cancérologie Cibles passives Exemple : CD20 Cibles actives (pro-oncogènes/anti-oncogéniques gènes suppresseurs de tumeurs) Cibles vitales ou primaires Exemples : VEGF/VEGFR Cibles secondaires Cibles spécifiques de modèles tumoraux Exemple : télomérase Exemple : Kit, Abl-BCR

6 Exemple type : le gène de fusion Bcr-Abl 88 % des patients en vie 6 ans après le diagnostic de leur LMC contre 20 % avant l arrivée de cette molécule Réarrangement des chromosomes 9-22 aboutissant à la translocation BCR-ABL à l origine de la LMC InhIb BCR-ABL Fixation sur le site de la translocation

7 Propriétés des cellules cancéreuses et exemples de thérapies moléculaires ciblées explorées Inhibiteurs de l EGFR Inhibiteurs des kinases cyclinedépendante Inhibiteurs de la glycolyse aérobie Production accrue de signaux de prolifération Résistance aux gènes suppresseurs Anticorps monoclonaux activateurs immuns anti-ctla4 Dérégulation du système énergétique cellulaire Résistance à la destruction immunitaire Agents pro-apoptotiques BH3 mimétiques Résistance à l apoptose échappement à la sénescence Inhibiteurs de la télomérase Instabilité génomique et mutations Induction de l inflammation par la tumeur Inhibiteurs PARP Induction de l angiogenèse Induction de l invasion et des métastases Inhibiteurs sélectifs de l inflammation Inhibiteurs des voies de signalisation du VEGF Inhibiteurs des HGF/c-Met

8 Mécanismes de résistance La résistance aux thérapies moléculaires ciblées ouvre la voie de travaux de recherche afin d offrir un traitement à des patients se trouvant sans alternative thérapeutique adaptée Mécanismes de résistances Résistance primaire Résistance pharmacologique / Multi-Drug Résistance Activation de voies de signalisation parallèles Cible non cruciale Résistance secondaire Mutation au site de liaison du médicament Amplification génomique en aval de la cible Rétrocontrôle positif au niveau de la cible Différenciation à partir des cellules souches tumorales Adaptation du microenvironnement tumoral

9 Anticorps monoclonaux Lymphomes CD20+ Rituximab Cancer du sein HER-2+ Trastuzumab ORL, Colorectal Cetuximab Angiogenèse Bévacizumab

10 Mécanismes d action

11 Inhibiteurs de la fonction tyrosine kinase et autres petites molécules Petites molécules de bonne biodisponibilité orale +/- grande spécificité (dendrogrammes de kinomes) LMC, GIST : imatinib Cancer du sein HER-2+ : lapatinib Cancer bronchique NAPC: erlotinib, gefitinib Inhibiteurs de mtor (everolimus) Cancer du rein, TNEP, cancer du sein RH+ (NR)

12 Mécanisme d action

13 L angiogénèse : un processus à 3 étapes 1. Dégradation enzymatique de la membrane basale 2. Mobilité des cellules endothéliales 3. Prolifération des cellules endothéliales

14 TCs anti-angiogèniques : des TCs ciblant le stroma Ciblent la population endothéliale («stroma») Très importante néo-angiogenèse tumorale Bevacizumab (Avastin ) Cancer colo-rectal métastatique Cancer bronchique NAPC métastatique Cancer du sein métastatique Cancer de l ovaire Sorafenib (Nexavar ), sunitinib (Sutent ) Cancer du rein métastatique (mécanisme mixte, N, S) CHC (N) Carcinome thyroïdien réfractaire (N) TNEP (S) GIST (S)

15 Cancer du Sein et Thérapies Ciblées Anti-HER2 Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1 Lapatinib Anti-angiogèniques Bévacizumab

16 La famille des récepteurs HER TGF-α EGF Epiregulin Betacellulin HB-EGF Amphiregulin Heregulin (neuregulin-1) Heregulin (neuregulin-1) Epiregulin HB-EGF Neuregulins-2,3,4 Domaine de liaison au ligand Domaine transmembranaire Domaine tyrosine kinase Erb-B1 EGFR HER1 Erb-B2 HER2/neu Erb-B3 HER3 Erb-B4 HER4

17 Étude du statut tumoral de HER2 Hicks DG, Tubbs RR, Hum Pathol Mar;36(3):

18 Normal 0 Normal 1+ Anormal 2+ Anormal 3+

19 Normal Faible amplification Normal Forte amplification

20 Stades adjuvants : Trastuzumab Survie Globale HR +/- 0,50 à 0,75 (selon la durée de suivi)

21 Stades Adjuvants Survie Sans Récidive HR +/- 0,50 à 0,75 (selon la durée de suivi)

22 Trastuzumab et Pertuzumab Trastuzumab HER2 Pertuzumab Sub-Domain IV HER2 Dimerization Domain

23 CLEOPATRA : Survie sans progression

24 CLEOPATRA : Survie Globale Survie globale (%) Nb à risque Ptz + T + D Pla + T + D HR = 0,68 IC 95 % 0,56 0,84 p= 0, mois Ptz + T + D Pla + T + D ITT population, Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy 15.7 mois 56.5 mois Temps (mois) D, docetaxel; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab S. Swain et al., PPS, ESMO 2014

25 T-DM1 (trastuzumab-emtansine) Mertansine Linker MCC Trastuzumab ASCO Blackwell K et al., LBA1

26 T-DM1 (trastuzumab-emtansine) T-DM1 : mechanism of action HER2 T-DM1 Emtansine IC Release Microtubule Polymerization inhibition Lysosome P P P Internalization Nucleus LoRusso PM et al. Clin Cancer Res ASCO Blackwell K et al., LBA1

27 Randomized Ph III Trial T-DM1 vs. Capecitabine - Lapatinib Verma et al., NEJM 2012

28 Randomized Ph III Trial T-DM1 vs. Capecitabine - Lapatinib Verma et al., NEJM 2012

29 TC anti-angiogènique Bévacizumab Très importante néo-angiogenèse tumorale Cible la population endothéliale Bloque le VEGF-A circulant Effets secondaires Thrombo-emboliques HTA Fonction rénale

30 Première ligne : Efficacité

31 Cuppone et al., JECCR 2011, 30/54 Bevacizumab in ABC

32 Cancer Colo-Rectal Rôle pivot du statut KRAS 40% mutation KRAS / 60% KRAS sauvage Facteur prédictif de réponse aux Acs anti-egfr Liaison du ligand & dimérisation du récepteur MEMBRANE CELLULAIRE PTEN Akt PI3K K Sos K Grb2 Shc Ras Raf Signal intra-cellulaire mtor FKHR GSK-3 Bad NF-κβ MEK1/2 p27 MAPK Transcription de gènes / Progression du cycle cellulaire Réponses cellulaires NOYAU Division cellulaire Survie cellulaire Angiogenèse Adhésion cellulaire et invasion

33 Corrélation entre l absence de réponse au cetuximab et la présence de mutation K-ras (Lièvre et al. J Clin Oncol 2008) 89 patients Mutation KRAS : 30-40% des tumeurs KRAS sauvage (n=65) KRAS muté (n=24) Taux de réponse (%) 40 P < 0,001 Survie globale (mois) 14,3 P=0, ,1

34 Survie globale chez les patients KRAS sauvage

35 Meilleure sélection : la leçon du panitumumab

36 Bévacizumab et cancer colorectal : indépendant du statut KRAS

37 Algorithme de prise en charge

38 Carcinomes bronchopulmonaires Le plus souvent multiples mutations induites par le tabagisme, mais. Mutations de l EGFR Gène de fusion ALK-EML4

39 Tumeurs avec mutations EGFR ou ALK-EML4 Plus fréquemment Adénocarcinomes Carcinomes bronchiolo-alvéolaires Patients non fumeurs Femmes Asiatiques

40 Mutations de l EGFR

41 Tabagisme et mutations de l EGFR

42 Tabagisme et mutations de l EGFR

43 La théorie de l addiction oncogénique

44 Translocation ALK EML4

45 Crizotinib et tumeurs ALK-EML4+

46 En pratique. Anomalies moléculaires spécifiques des cellules tumorales (hors ciblage de l angiogenèse ) Expression différentielle au sein du tissu tumoral Indications généralement limitées à une sous population tumorale En dehors de cette population cible, peu/pas d effet. Nécessité d un accès à l évaluation de ces cibles Plateformes de diagnostic moléculaire labellisées INCa

47 Plateformes de génétique moléculaire des cancers Plateformes de génétique moléculaire des cancers Tutelles: DGOS INCa Disponible sur

48 Tests et implications cliniques