Traitement de l infertilité et risque d asthme chez l enfant
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- Jean-Noël Piché
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1 ACTUALITES BIBLIOGRAPHIQUES EN ALLERGOLOGIE Mars 2013 Claude MOLINA* et Jacques GAYRAUD** Traitement de l infertilité et risque d asthme chez l enfant C est le sujet d une importante étude britannique prospective et randomisée (C.Carson et al Hum. Reprod. 5 december 2012 on line) sur une cohorte de plus de enfants recrutés à l âge de 9 mois et suivis jusqu à 5 et 7 ans. Elle s est surtout focalisée sur les enfants nés après FIV (fécondation in vitro) ou PMA (procréation médicalement assistée). Plusieurs catégories de naissances ont été analysées : planifiées et non planifiées, bienvenues ou inopportunes, celles dont la conception a été longue (plus d un an) et celles traitées par induction de l ovulation, FIV ou PMA. L asthme, les sifflements asthmatiformes et l usage de médications anti-asthmatiques ont été pris en compte. Au total enfants à 5 ans(72%) et à 7 ans (64%) ont été enregistrés. Il ressort des statistiques que, comparés aux enfants de naissance planifiée normale qui ont servi de témoins, les enfants nés de parents infertiles avaient significativement plus d asthme ou de tendance à utiliser des anti-asthmatiques respectivement à 5 ans et à 7 ans et particulièrement chez les enfants uniques nés après traitement de l infertilité maternelle (FIV ou PMA). Certes le nombre de ces derniers est relativement faible (104 sujets) mais tous les facteurs de confusion possibles ont été analysés et l importance des non-réponses prise en compte, ce qui minimise les biais de sélection. Au total et à la lumière de références bibliographiques scandinaves qui ont fait des constatations similaires, les auteurs sont convaincus que le traitement de l infertilité maternelle est un facteur favorisant de l asthme de l enfant
2 Immunothérapie spécifique (I.S) intra-lymphatique (IL) de l allergie pollinique. (T.Hylander et al JACI ) Il s agit d une étude pilote suédoise destinée à préciser si cette modalité d I.S est une alternative valable et inoffensive, à la technique classique du traitement de la rhinite pollinique, qui nécessite, on le sait de nombreuses injections sous-cutanées, (une cinquantaine d après les auteurs), dure en principe de 3 à 5 ans et a un coût non négligeable. La technique IL consiste à injecter dans un ganglion inguinal superficiel repéré éventuellement par ultra-sons, et à 3 reprises séparées par environ 4 semaines d intervalle, une dose d allergènes retard de 1000 Unités environ, soit de pollen de graminées soit de pollen de bouleau. Un premier essai «ouvert» sur 6 patients, destiné à vérifier l innocuité, la faisabilité et l intérêt de la technique cutanée a été suivi d un 2 ème essai contrôlé et randomisé sur 15 patients dont 8 placebo. Bien entendu le protocole classique comportait outre l examen clinique avec scores, la surveillance d éventuels effets secondaires, les prick-tests cutanés, les tests de provocation nasale, le bilan sanguin (IgE spécifiques, IgG4 mais aussi immunocytochimie à la recherche d activation des lymphocytes T), l étude cytologique (contenu inflammatoire) et biologique (cytokines) du lavage nasal. Au terme de l étude, il apparaît que le traitement IL est parfaitement toléré, que son efficacité clinique est significative (malgré le petit nombre de sujets), que l on constate biologiquement, comme classiquement, une augmentation initiale du taux d IgE (mais pas d IgG4), accompagnée d une activation des lymphocytes T périphériques (expression de CD69 et CD 98), une diminution de l inflammation cytologique nasale et du taux de l IL 8. En conclusion, l immunothérapie IL constitue une avancée bénéfique à la fois sur le plan clinique, biologique et socio-économique (4 injections, dose d allergènes réduite, coût estimé par les auteurs à 800 seulement contre 9000 par la technique conventionnelle)
3 Obésité (O) de l enfant et Asthme (A) 2 importantes études sont focalisées sur cette association : l une Américaine (L.N.Borrell et al JACI Feb ahead of print) centrée sur les facteurs ethniques et environnementaux, l autre Européenne sur la chronologie et le développement comparé de ces 2 entités. (D.Rzehak et al JACI 2013 a.o.p) En Amérique, 2174 enfants, de 8 à 19 ans répartis entre USA, Mexique et Porto Rico et atteints d A et d O ont été examinés en vue de déterminer le contrôle plus ou moins efficace de leur A, en particulier la réponse aux corticoïdes inhalés. 17,6% seulement sont bien contrôlés (383 sujets dont 192 garçons et 191 filles) 1063 sont partiellement contrôlés 48,9% dont 605 garçons et 458 filles) et 33,3% mal traités dont 403 garçons et 325 filles). Après ajustement de tous les facteurs de confusion, (tabagisme passif, saison du recrutement) les enfants O ont un risque significatif de contrôle insuffisant de l A supérieur de 33% à leurs homologues de poids normal. Par contre chez les filles les Afro-Américaines ont un risque moindre que les Latino-Américaines d un mauvais contrôle de leur A. L enquête européenne longitudinale concerne enfants appartenant à 8 cohortes de pays différents et atteints d A.et d allergies ; elle vise à étudier l incidence de l A, en fonction du profil du gain de poids : 3 catégories ont été analysées suivant les critères de l OMS : une normale, une avec prise de poids précoce et rapide dès les 2 premières années, une avec gain de poids progressif de 2 à 6 ans. Après ajustement des différents facteurs du développement de l enfant, il apparait que le gain de poids rapide dans les 2 premières années est le facteur prédictif le plus significatif du risque d A jusqu à l âge de 6 ans. Enfin une 3 ème étude chez 148 enfants A et O de 5 à 17 ans, à prédominance afro-américaine (KD LUet al JACI Feb 2013 aop) signale un accroissement de la sensibilité aux polluants domestiques et urbains (PM 2,5 et NO2) chez les sujets A et O et signale qu une réduction de la pollution intérieure est bénéfique aussi pour l O.
4 Asthme tardif (AT) et métabolisme du NO L A. à début tardif est aujourd hui considéré comme un phénotype particulier, cliniquement sévère, de profil inflammatoire neutrophilique, survenant souvent chez l obèse, et peu sensible aux corticoïdes inhalés. Il diffère ainsi de l A précoce (AP), chez le jeune, plutôt atopique et éosinophilique. L étude américaine multicentrique récente (F.Holguin et al AJRCCM ) y ajoute une nouvelle dimension d ordre métabolique, concernant l arginine, acide aminé substrat du NO, dont la synthèse est ainsi réduite par suite de sa méthylation. 155 sujets de 18 à 69 ans, appartenant à une cohorte d A. sévères : 73% de femmes, 47% d hommes, ont fait l objet de l étude : un groupe atteint d AT (76 cas) a été comparé au groupe d AP (78 cas). Compte tenu de l association connue entre le gain de poids (fréquente dans les AT) et la diminution du FENO, par suite de l augmentation de concentration plasmatique de la diméthyl-arginine asymétrique (ADMA) et la diminution du rapport L-arginine/ADMA, la recherche avait pour but de vérifier si ce mécanisme était comparable dans les 2 groupes d A. Il apparaît, après statistiques, que la concentration plasmatique moyenne d ADMA est, en effet, élevée dans les AT (et ne se retrouve pas dans les AP) tandis que celle de la L-arginine était diminuée. Et cette diminution du rapport L-arginine/ADMA est associée à la persistance des signes respiratoires, à une diminution du VEMS et des volumes pulmonaires, à un taux d IgE bas, tous signes de l A.T. Au total l étude confirme que le rapport L-arginine/ADMA peut expliquer la relation inverse entre l IMC et le FENO et sa diminution qui réduit la synthèse du NO fait perdre à ce dernier son rôle protecteur sur la fonction respiratoire. La conclusion pratique qui en découle serait le traitement des ces AT par la L-arginine ou la L-citrulline, pour restaurer le métabolisme du NO, mais les premiers essais n ont pas été jusqu ici concluants
5 Les Extraits Allergéniques et leur réglementation. L exception française (De Blay et al : JACI 2013 Feb in press) Comme pour tous les médicaments, les extraits allergéniques nécessitent depuis 2001 en Europe, une autorisation de mise sur le marché. 2 catégories doivent être distinguées : les allergènes courants (PA = produits allergéniques) et les allergènes spécialement préparés pour un individu (ASPI) sur prescription médicale. La réglementation de leur commercialisation se fait au niveau national. En France, et en accord avec les recommandations européennes l AFSSAPS (Agence française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) a introduit de nouvelles obligations pour l ensemble des PA : pour chacun, une fiche technique détaillée doit être fournie, comportant les données pharmacologiques, toxicologiques et cliniques assurant la qualité et la sécurité du produit, mais aussi son intérêt diagnostique et thérapeutique La procédure de sélection a commencé par définir une liste des principaux pneumallergènes ( pollens, acariens, animaux, moisissures) et créé un groupe de travail pour les ASPI composé des principales organisations d allergologues (sociétés savantes et syndicats, collège des enseignants et associations de formation continue) ainsi que des représentants des 2 laboratoires fabricants de PA. Pour être autorisé, l allergène doit être soumis au groupe ASPI puis validé par les 2 commissions d experts de l AFSSAPS. La méthode est basée sur 5 critères d évaluation, dont 2 obligatoires : la preuve de la sensibilisation du ou des patients à l allergène et celle de leur exposition. Une première liste de 84 PA avait été établie, dont 73 retenus par l AFSSAPS, puis en 2008, et compte tenu de l absence ou l insuffisance d études publiées valables, seuls 66 ont été autorisés, (dont 29 validés par des études scientifiques prouvant leur efficacité) et environ 1/3 standardisés. Cette procédure française stricte, proche de celle des USA, n est pas adoptée par tous les pays européens. Elle assure la qualité, l efficacité et l innocuité de nos PA, en attendant un consensus sur leur standardisation
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