Métastases synchrones des cancers rectaux

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1 Métastases synchrones des cancers rectaux Dr Olivier Dubreuil Oncologie Digestive La Pitié-Salpêtrière, Paris

2 Objectifs pédagogiques Avantages et inconvénients stratégiques de la radiothérapie, de la chimiothérapie et de la chirurgie dans la phase métastatique

3 Les métastases hépatiques synchrones (MHS) : Prise en charge difficile Synchrones Métachrones Résection colorectale 62% 100% Résection hépatique 7% 20% Survie à 5 ans 11% 30% Pas d attitude consensuelle (études faible NP) Manfredi et al., Ann Surg

4 Cancer du rectum métastatique Faut-il privilégier: Le traitement loco-régional? Le traitement systémique? Risque de progression des lésions secondaires hépatiques, pulmonaires... Risque de progression de la tumeur primitive douleurs++, troubles neurologiques...

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8 Quelles stratégies? Les métastases hépatiques sont-elles - résécables (classe I) - potentiellement résécables (classe II) - non résécables (classe III) Le cancer du bas rectum est-il - symptomatique ou compliqué - asymptomatique localement avancé (CRM < 1 mm) - non localement avancé (résection R0 possible)

9 Métastases résécables Deux questions : Comment traiter? Modifications du «traitement standard» - du cancer rectal? - des métastases? Quand réséquer? - Chirurgie en un ou deux temps? - Avant ou après CT?

10 Métastases résécables Analyse des Facteurs influençant la stratégie: Liés à la tumeur primitive : Haut / Bas et moyen rectum => résection plus aisée T1-T2 N0 : pas de traitement pré-op T3-T4 NX => IRM pour apprécier la marge circonférentielle et RT-CT ou RT courte?

11 Métastases résécables Liés aux métastases : Indication d une CT péri-opératoire (Nordlinger B, 2008) Augmente la survie sans récidive Importance de l extension métastatique qui conditionne - le type d hépatectomie simple (classe I) complexe (classe II) - le risque de non résécabilité en cas de progression?

12 CAS n 1: TP symptomatique + MHS non résécables Mauvais pronostic : maladie localement avancée Quel traitement de 1 ère intention pour traiter les symptômes? Chirurgie d exérèse rectale Traitement local (endoscopique ou chirurgical) Chimiothérapie Radiochimiothérapie Toutes les options peuvent se discuter Il n y a pas d essai randomisé qui comparent ces options RPC Gastroentérol Clin Biol 2005 Recommandations HAS-INCa 2011

13 Exérèse rectale Avantages - Les symptômes (douleur, hémorragie, obstruction) : 95% - Bilan d extension précis - Facilite la chimiothérapie Problèmes - Risque de chirurgie incomplète (R1-R2) - Risque de chirurgie non conservatrice (stomie définitive QdV) - Mortalité : 1-11% - Morbidité : 15-33% - Absence de chimiothérapie postopératoire: 10% Longo WE, Dis Colon Rectum 1998 Chu QD, J Surg Oncol 2002 Poutlsides, JCO 2009 Nash G et al., Ann Surg Oncol 2002

14 Gestes endoscopiques Endoprothèse - Ne traite que l occlusion - Risque de douleurs et migration ++ (colostomie) Exérèse partielle par TEM ou laser - efficacité : 80% Stipa F, Anticancer Res 2004 Türler A, Scand J Gastroenterol 1997 Kimmey MB,J Gastrointest Surg 2004 Fazio VW, J Gastrointest Surg 2004 Jakobs R, Z Gastroenterol 2002

15 La chimiothérapie Chau I, Lancet Oncol pts Réponse objective en IRM: 88% Réponse clinique : Réponse histologique* *Karoui M et al., Ann Surg Oncol 2008 TRG2 Poultsides G et al., J Clin Oncol 2009 Cameron S et al., BMC Cancer 2009

16 La radiochimiothérapie Avantages - Contrôle des symptômes 80% à 1 an - Morbidité < 10% - Taux de colostomie à 1 an : 21% - Permet de traiter la maladie métastatique Crane CH et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 Problèmes? - Chimiothérapie non optimale sur les métastases

17 L expérience Rouennaise n = 96 K rectum symptomatique avec MHS Etude rétrospective Critère principal de jugement : la résolution des symptômes liés à la TP Exérèse rectale d emblée* RCT puis exérèse rectale RCT CT n Persistance des symptômes 0% 7% 35% 25% * HR 2.80 [ ], p<0.001 Mortalité 2% Morbidité 23% Stomie définitive 20% Tougeron D, Gastroenterol Clin Biol 2009

18 CAS n 1: TP symptomatique + MHS non résécables En l absence de complications relevant d une chirurgie ou d un traitement endoscopique en urgence, la RCT représente l option la plus appropriée: - elle permet un contrôle des symptômes chez plus de 80% des malades, - elle est associée à un taux de complications faibles, - elle permet de débuter un traitement non différé des MH (non optimal) - elle préserve la qualité de vie. RPC Gastroentérol Clin Biol 2005 Recommandations HAS-INCa 2011

19 CAS n 2: TP Asymptomatique + MHS non résécables Quel traitement de 1 ère intention? Chirurgie d exérèse rectale +/- RCT néoadjuvante Chimiothérapie puis traitement adapté à la réponse tumorale Les 2 options peuvent se discuter Il n y a pas d essai randomisé qui comparent ces options RPC Gastroentérol Clin Biol 2005 Recommandations HAS-INCa 2011

20 Exérèse rectale Avantages - Bilan extension précis - Prévient le risque de complications liées à la TP en place (<10%) Problèmes - Morbidité postopératoire Risque de retarder la chimiothérapie Benoist et al., Br J Surg 2005

21 Résultats de l exérèse carcinologique Rapport de l AFC patients Résultats n (%) Mortalité 32 (2,4) Morbidité chirurgicale 364 (27) Fistule anastomotique 160 (12) Morbidité médicale 332 (25) Réopération 188 (14) Hospitalisation 12 j (1-98) Rapport de l AFC, Paris 2009

22 Survie à 3 ans: 73% Vs 35% Smith et al., Ann Surg Oncol 2013

23 Résection colorectale R0 R1 Métastases hépatiques Connues (n = 112) 73 % 27% Non connues (n = 158) 85 % 15% p 0.03 Récidive intra-abdominale extrahépatique P<0.001 Eur J Surg Oncol 2008

24 La chimiothérapie Avantages - Traite la maladie métastatique sans délai - Efficace sur la tumeur primitive Karoui M, Ann Surg Oncol 2008 Chau I, Lancet Oncol 2010 Problèmes - Absence de facteur prédictif de complications 11% Poultsides et al., J Clin Oncol Chirurgie en urgence pour complications : morbidité, stomie ++ - Risque de progression locale?

25 Chirurgie vs. Chimiothérapie : impact sur la survie? - Impact sur la qualité de vie?

26 CAS n 2: TP Asymptomatique + MHS non résécables La chimiothérapie première représente l option la plus appropriée: - elle permet de traiter sans délai la maladie métastatique, - elle est associée à un taux faible de complications locales (<10%), traitement adapté à la réponse (chirurgie ou 2 ème ligne) RPC Gastroentérol Clin Biol 2005 Recommandations HAS-INCa 2011

27 CAS n 3: K rectum + MHS résécables Objectif CURATIF Stratégie dépend : - Extension du K rectum (RCT néoadjuvante?) - Extension de la maladie métastatique (hépatectomie) - Patient (état général, âge) 1- La présence des MH synchrones doit faire modifier le traitement pré-opératoire du K du rectum? 2- Quand faut il opérer les MH synchrones?

28 Faut-il modifier le traitement néoadjuvant d un K rectum + MHS résécables? Tumeur T1-T2 N0: pas de traitement néoadjuvant. Tumeur T2 (très basse) T3-T4 et/ ou N+ (CRM < 1 mm) traitement néoadjuvant par RCT Traitement dépend de l extension de la maladie métastatique

29 OUI MAIS non optimal sur les MHS? Faut-il modifier le traitement néoadjuvant d un K rectum + MHS résécables? 1 er cas: la maladie métastatique est peu étendue Gérard JP, J Clin Oncol 2006 RCT (CAP 50) > RT seule: - Taux de stérilisation tumorale : 11% vs 4% - Taux de récidive locale à 5 ans : 8% vs 16,5% - Mais toxicité grade III-IV : 14% vs 2%

30 Critères d inclusion malades opérés pour un cancer du rectum à l Hôpital Ambroise Paré 20 malades sélectionnés Tumeur du moyen ou bas rectum localement évoluée ut3-t4 +/- N+ avec marge latérale < 2mm à l IRM MH résécables Traités par radio-chimiothérapie première Manceau G. et al, SFCD-ACHBT 2009

31 Protocole radio-chimiothérapie Radiothérapie Dose : Grays Etalement : 5 semaines Chimiothérapie Drogues 5FU : 4 Capécitabine: 3 A base d oxaliplatine : 13 Manceau G. et al, SFCD-ACHBT 2009

32 Résultats 41 MH étudiées chez les 20 malades Taille moyenne initiale : 2,3 ± 1,8 cm Réponse selon RECIST: Toutes les lésions (n=41) Avec RCT à base oxaliplatine (n=25) Avec RCT à base 5FU (n=16) Réponse complète Réponse partielle Stabilisation Progression Manceau G. et al, SFCD-ACHBT 2009

33 Facteurs associés à réponse/stabilité (analyse univariée) Stable ou réponse n = 34 Progression n = 7 p Drogues chimio - 5FU / oxaliplatine 7 / 27 6 / 1 0,002 Schéma Chimio ème / Hebdomadaire 3 / 15 2 / 5 NS Nombre de cures 3,9 ± 1,6 4,1 ± 1,2 0,879 MH - Taille moyenne avant RCT 2,3 ± 1,9 2,2 ± 1,2 0,848 - Nécrose initiale 2 1 0,479 Manceau G. et al, SFCD-ACHBT 2009

34 Conclusions Au cours d une radio-chimiothérapie pour cancer du rectum avec MH synchrone Une stabilité ou une réponse objective des MH : Plus de 80% des cas Plus de 95% en cas d utilisation oxaliplatine Evolution des MH pendant radio-chimiothérapie N a jamais compromis une stratégie curative lorsqu elles étaient initialement résécables N a jamais permis une stratégie curative lorsqu elles étaient initialement potentiellement résécables Manceau G. et al, SFCD-ACHBT 2009

35 Traitement néo-adjuvant d un K rectal avec MH synchrones résécables Cependant... Toxicité ++ Gerard JP, J Clin Oncol 2012; Aschele C, J Clin Oncol 2009 diminution significative du risque métastatique R Capecitabine 1650 mg/m² 5j/7 5FUc IV 225mg/m² 5j/7 R Oxaliplatine 50 mg/m² hebdo rien NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503 Oxali Pas d oxali p pcr 21% 19% NS Préservation Sphinctérienne 60% 64% NS Réduction tumorale 19% 23% NS Diarrhée % 7% 0,0001

36 Faut-il modifier le traitement néoadjuvant d un K rectum + MHS résécables? 2ème cas: la maladie métastatique est étendue PRIORITE aux lésions METASTATIQUES RCT (5FU +/- oxali) néoadjuvante non optimale RCT intensifiée (Bevacizumab, Cetuximab)? Radiothérapie courte puis chimiothérapie néo-adjuvante Ou l inverse... Cetuximab, Bevacizumab? Chimiothérapie première Dewdney et al., ASCO 2011, A3513 Van Dijk et al, Ann of Oncol March 2013

37 Faut-il modifier le traitement néoadjuvant d un K rectum + MHS résécables? Tumeur T3-T4 et/ ou N+ (CRM > 1 mm) traitement néoadjuvant doit se discuter ( Tx de RL) 1 er cas: la maladie métastatique est peu étendue Chirurgie d emblée (-) RT courte (5x5 TME J7) RCT (+oxaliplatine?) 2ème cas: la maladie métastatique est étendue Chimiothérapie+++

38 Quand opérer les métastases hépatiques? Avant la lésion rectale? Après la lésion rectale? Exérèse simultanée?

39 Quand opérer les MH par rapport au K du rectum? Exérèse simultanée Morbidité Faisable morbidité durée hospitalisation Survie identique Facteurs prédictifs de morbidité: - hépatectomie majeure - âge > 70 ans Pas d étude spécifique au rectum

40 Pas d exérèse simultanée si: Patient Agé Découverte per-op des métastases Chirurgie complexe (foie ou rectum) Chirurgie en urgence

41 Quand opérer les MH par rapport au K du rectum? Exérèse différée Classique : Rectum puis Foie Avantages - Eviter la progression et les complications de la TP - Faciliter la chimiothérapie Problèmes - Risque de progression de la maladie métastatique - Délai ou absence de chimiothérapie si morbidité chirurgicale

42 Quand opérer les MH par rapport au K du rectum? Reverse : Foie puis Rectum

43 Reverse : Foie puis Rectum Ayez et al. Dis Colon Rectum 2013

44 Reverse : Foie puis Rectum Survie globale médiane de 49 mois [34-64] Taux de survie à 1 an de 98%, à 3 ans de 60% et 43% à 5 ans 74% des patients ont pu avoir le traitement complet: Survie globale médiane de 69 mois [30-108] Taux de survie à 1 an de 100%, à 3 ans de 79% et 67% à 5 ans Analyse rétrospective sans groupe contrôle... Ayez et al. Dis Colon Rectum 2013

45 CAS n 3: K rectum + MHS résécables - Le traitement est curatif (traitement optimal des 2 sites +++) - La présence de MHS ne doit pas modifier les indications de traitement néoadjuvant - Stratégie : traiter en 1 er le site tumoral le plus évolué RPC Gastroentérol Clin Biol 2005 Recommandations HAS-INCa 2011

46 ETUDE DE PHASE II : TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE PAR FOLFIRINOX POUR LES PATIENTS AYANT UN CANCER DU RECTUM AVEC METASTASES SYNCHRONES NON RESECABLES FFCD 1102 Objectif principal Taux de contrôle tumoral à 4 mois (tumeur primitive & méta)

47 CONCLUSION La chirurgie rectale est difficile et morbide Les complications post-op grèvent le pronostic de la maladie Mais c est la meilleure pour le contrôle des symptômes locaux La RCT sous-traite peut-être la maladie hépatique Faut-il maintenir l oxaliplatine? Bon contrôle local, peu morbide La chimiothérapie non spécifique Pas de facteur prédictif d efficacité Mais permet de traiter a priori efficacement les 2 sites

48 CONCLUSION Pas d attitude consensuelle dans la majorité des cas Pas d étude contrôlée randomisée dans cette situation Equilibre entre les meilleurs traitements pour chaque site atteint Décision en fonction de la taille, la masse tumorale, les symptômes... Discussion multi-disciplinaire+++