Traitements futurs. Traitements de la SP I. Prévention de la maladie II. Prévention des poussées III. Neuroprotection et remyélinisation

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1 Traitements futurs Dr François Grand Maison, neurologue et directeur, clinique Neuro Rive Sud Traitements de la SP I. Prévention de la maladie II. Prévention des poussées III. Neuroprotection et remyélinisation 1

2 Prévention de la maladie Sous entend que les causes de la SP sont connues : Facteurs environnementaux : Virus Epstein Barr et déficience en vitamine D Facteurs génétiques : plus de 100 variantes génétiques sont associées à la SP Vaccin contre le virus EB En plus de favoriser la SP, le virus EB cause cas de cancer annuellement : lymphomes, carcinome nasopharyngé et 10 % des cancers gastriques. Prévention de la maladie Défis futurs : Identifier et éliminer les causes environnementales de la SP. Comprendre les facteurs génétiques et tenter de les moduler. 2

3 Traitements de la SP I. Prévention de la maladie II. Prévention des poussées III. Neuroprotection et remyélinisation Prévention des poussées Les facteurs déclencheurs ou protecteurs des poussées sont mal connus Infections Tabagisme Déficience en vitamine D Anxiété/stress Manque d exercice Diète non équilibrée Prévention des poussées Nombre de médicaments pour prévenir les poussées : 1992 : : : : : : 9 3

4 Prévention des poussées Efficacité des médicaments pour prévenir les poussées : 1994 : % 2014 : % Par contre, on ne sait pas pourquoi certaines personnes répondent mieux à un médicament plutôt qu à un autre. Prévention des poussées Efficacité des médicaments pour prévenir les nouvelles plaques : 1994 : 70 % 2014 : % Prévention des poussées Quels seront les prochains médicaments pour prévenir les poussées? Les anticorps anti CD20 (anti lymphocytes B) 4

5 Les anticorps anti CD20 Ocrelizumab IV aux 6 mois Ofatumumab IV ou SC aux 4 12 semaines Les anti lymphocytes B (anti CD20) Ocrelizumab IV aux 6 mois Phase 2 : Réduction des nouvelles lésions à IRM de 99 % Semble très bien toléré et peu toxique Les effets de suppression des lymphocytes B à long terme sont incertains Phase 3 en cours Les anti lymphocytes B (anti CD20) Ofatumumab IV ou SC Phase 2 : Réduction des nouvelles lésions à l IRM de plus de 90 % Semble très bien toléré et peu toxique Les fonctions des lymphocytes B sont relativement préservées Phase 3 à venir 5

6 Daclizumab : anticorps anti CD25 Inhibe l activation des lymphocytes T et l expansion clonale via IL 2 Daclizumab : anticorps anti CD25 Daclizumab Injection pratique : SC, une fois par mois Efficacité relativement importante : Étude DECIDE (phase 3; 1800 sujets) 45 % plus efficace qu Avonex pour réduire les poussées Peu d effets indésirables : Réactions hépatiques et cutanées sont à surveiller Prévention des poussées Défis futurs : Atteindre 100 % de suppression des poussées sans effets indésirables majeurs. Traitement individualisé selon : Type d inflammation : marqueurs biologiques, IRM Pharmacogénomique : l identification des répondeurs et non répondeurs ainsi que des sujets à risque de toxicité. 6

7 Traitements de la SP I. Prévention de la maladie II. Prévention des poussées III. Neuroprotection et remyélinisation Neuroprotection et remyélinisation La SP peut progresser même en l absence de poussées : Forme primaire progressive Phase secondaire progressive Neuroprotection et remyélinisation Poussées rémission Phase secondaire progressive Forme primaire progressive 7

8 Neuroprotection et remyélinisation Neuroprotection et remyélinisation Neuroprotection et remyélinisation Le concept d injecter des précurseurs d oligodendrocytes directement dans les lésions n est plus valide parce que : 1. La myéline est atteinte aussi dans le cerveau d apparence normale. 2. Il y a déjà une grande quantité de cellules souches et de précurseurs d oligodendrocytes dans le cerveau. 8

9 Neuroprotection et remyélinisation Une plaque au microscope Neuroprotection et remyélinisation Précurseurs d oligodendrocytes Brain, 2002 Thérapie cellulaire (cellules souches) La thérapie cellulaire consiste à injecter des cellules souches ou à stimuler des cellules souches dans le but de préserver ou de restaurer la fonction de l organe ou du tissu. Pour le moment, la thérapie cellulaire est approuvée seulement pour certains types de lymphomes et leucémies et pour de rares maladies héréditaires. 9

10 Types de cellules souches Source Origine Description Adulte Organes du corps humain adulte (moelle osseuse, cerveau, peau) Moelle osseuse : cellules souches hématopoïétiques et mésenchymateuses. Embryon Cellules souches totipotentes : peuvent produire presque tous types de cellules dont des oligodendrocytes et des neurones. Cordon ombilical Cellules pluripotentielles induites Différents organes adultes (peau) Semblables aux cellules souches de la moelle osseuse : produisent divers éléments sanguins dont des CS hématopoïétiques. Techniques complexes pour rendre ces cellules différenciables en différentes cellules dont des oligodendrocytes et des neurones. Thérapie cellulaire (cellules souches) Mécanismes par lesquels les cellules souches pourraient être efficaces en SP : 1. Modification du système immunitaire (cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse ou du cordon ombilical) 2. Différenciation en oligodendrocytes et neurones (cellules souches embryonnaires ou induites) 3. Stimulation de la regénération de la myéline et des neurones (cellules souches mésenchymateuses) Thérapie cellulaire (cellules souches) 1. Modification du système immunitaire (cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse ou du cordon ombilical) Très efficaces pour stopper les poussées et les nouvelles lésions à l IRM (forme poussées rémissions) Ne semble pas efficace pour ralentir la progression des formes progressives 10

11 Thérapie cellulaire (cellules souches) 2. Différenciation en oligodendrocytes et neurones (cellules embryonnaires ou induites) : Idée intéressante, mais : Il y a déjà des cellules souches dans le cerveau. Il est possible que les mêmes facteurs qui inhibent la différenciation des cellules souches endogènes inhibent les nouvelles cellules souches. Risque de formation de tumeurs. Thérapie cellulaire (cellules souches) 3. Stimulation de la regénération de la myéline et des neurones (cellules souches mésenchymateuses) Est l approche la plus prometteuse pour la neuroprotection et la réparation. La voie d administration, le nombre de cellules et la fréquence d administration optimales sont incertains. Requiert un minimum d éléments cellulaires viables dans les plaques. Des dizaines d études pilotes sont en cours. Cellules souches mésenchymateuses 11

12 Thérapie cellulaire (réparation) Deux anticorps sont actuellement à l étude dans le but de regénérer la myéline et les neurones : Les anticorps anti LINGO Les anticorps humains IgM 22 (rhigm22) 12

13 Anti LINGO 1 : hypothèse thérapeutique LINGO-1 Inhibe la regénération axonale et la remyélinisation Oligodendrocytes NOGO LINGO-1 OMgp MAG NGF NgR LINGO-1 LINGO-1 TrkA Neuron RhoA P75/Troy Oligodendrocytes LINGO-1 Fyn/AKT RhoA RTK Cuprizone Lysolecithn Anti-LINGO-1 favorise la remyélinisation Control mab Anti-LINGO-1 * * * * * Growth Cone collapse Inhibit myelination Inhibit Oligodendrocyte differentiation/myelination EAE Échec de la remyélinisation dans la SP SPMS 8% remyelination SPMS 24% remyelination CONFIDENTIAL RRMS 78% remyelination 13

14 Les précurseurs d oligodendrocytes sont abondants dans les lésions de SP SUJET NORMAL CERVEAU EN APPARENCE NORMAL PLAQUE DE SP PLP IHC NG2 IHC Anti LINGO Objectifs de Phase 1 Objectif primaire Déterminer l innocuité et la tolérabilité du BIIB033 chez des sujets normaux et atteints de SP. Objectifs secondaires Caractériser la pharmacocinétique du BIIB033. Estimer la pénétration du BIIB033 dans le cerveau en mesurant les niveaux dans le LCR. Phase 1 Innocuité et tolérabilité Suite à une ou deux doses IV de 100 mg/kg, BIIB033 semble sécuritaire et bien toléré Il n y a pas eu d effets indésirables graves. La fréquence d effets secondaires était la même entre le BIIB033 et le placebo. Les maux de tête ont été le symptôme le plus fréquent aussi bien avec le BIIB033 que le groupe placebo. Aucun paramètre de sécurité n a été affecté. Jonathan Tran et al, AAN 2012 meeting 14

15 BIIB033 Phase 2 Phase 2 dans la névrite optique Étude de faisabilité. Population à l étude : sujets avec une première attaque de N.O. Le système visuel est un excellent modèle pour une étude de faisabilité : Remyélinisation du SNC Protection axonale Bénéfices potentiels, i.e. acuité visuelle et qualité de vie. Phase 2 sujets avec poussées Étude de faisabilité et intervalles de doses. Population à l étude : sujets avec poussées (en phase progressive ou non). Mesures d efficacité : IRM, clinique et cognitive. Les anticorps humains IgM 22 (rhigm22) Découverts à la Clinique Mayo en Ce sont des anticorps naturels retrouvés chez les personnes atteintes de SP. Lorsqu injectés dans des modèles animaux de SP chronique : Remyélinisation 60 % contre 16 % (contrôles) Le mécanisme d action est incertain mais semble indépendant de l inflammation Étude de phase I en cours Tcelna (un «vaccin» contre la SP?) 15

16 TCELNA : identification, clonage, inactivation TCELAN et administration autologue de lymphocytes T anti myéline Profil d antigène Clonage et expansion clonale des lymphocytes T anti myéline Inactivation des lymphocytes Injection autologue des lymphocytes 5x/an en 2 ans À quoi peut on s attendre? Souhaitons le plus rapidement possible Prévenir la SP Prévenir les poussées Médication de plus en plus efficace et sécuritaire taillée sur mesure selon le type d inflammation et le profil pharmacogénomique de l individu Aider le SNC à se réparer : Cellule souches, anticorps «réparateurs» et «vaccins» immunologiques? 16