LB régulateurs. M1 14/11/2013 Thomas Guerrier

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1 LB régulateurs M1 14/11/2013 Thomas Guerrier

2 LB : population hétérogène Foie fœtal et moelle osseuse B1 Plasmocytes Moelle osseuse T2-MZP LB de la zone marginale Périphérie Cellules souches LB immatures LB transitionnels Ag Plasmocytes T1 T2 LB mémoires LB folliculaires matures naïfs Centre germinatif Plasmocytes

3 LB : fonctions multiples Souris MRL/lpr = modèle murin de lupus érythémateux systémique Absence de LB Présence de LB incapables de sécréter des Ac Chan et al. J Exp Med 1999

4 LB : fonctions multiples Modulation de la réponse T : Présentation d Ag Adapté de Jonathan C. W. Edwards et al. Nat Rev Immunol 2006

5 LB : fonctions multiples Modulation de la réponse T : Sécrétion de cytokines Be1 : LB effecteur de type 1 Polarisation de la réponse Hétérogénéité fonctionnelle Be2 : LB effecteur de type 2 Adapté de Frances E Lund et al. Nat Rev Immunol 2010

6 EAE : Encéphalite autoimmune expérimentale, modèle murin de la SEP 14 Contrôle Déplétion en LB par Ac anti-cd20 Matsushita T et al. J. Clin. Invest Barr TA et al. J Exp Med 2012

7 Régulation de la réponse immunitaire Maintien de la tolérance vav Ag du soi, allergènes (tolérance périphérique) Déficit de régulation : MAI, allergie Contrôle et résolution des réponses anti-infectieuses Diverses cellules Macrophages suppresseurs Cellules dendritiques NKT LT CD4+ Naturels (thymus) Induits (en périphérie) LB

8 Contrôle Déplétion en LB par Ac anti-cd20 Lors de la progression : rôle pathogène 14 Lors de l induction : rôle régulateur -7 Dualité fonctionnelle des LB selon le stade de la maladie Matsushita T et al. J. Clin. Invest. 2008

9 Récepteurs impliqués sur le LB? Absence de LB (µmt) LB MyD88-/- Souris sauvages (C57/Bl6) = LB anti-hel Fillatreau S et al. Nat Immunol 2002 Lampropoulou V et al. J Immunol 2008

10 Autres modèles murins Inflammation chronique intestinale (maladie Th2) Régulation de la maladie par LB producteurs d IL-10 Phénomène non spécifique d Ag Dépendant de l expression de CD1d par les LB Arthrite chronique induite par le collagène Régulation de la maladie par LB producteurs d IL-10 importance de la stimulation du CD40 Phénotype de T2-MZP Hypersensibilité retardée Régulation de l inflammation par LB producteurs d IL-10 LB CD5+ CD1d++

11 Et chez l homme? Différentes populations ayant des propriétés régulatrices LB mémoires LB transitionnels LB CD43+ CD11b+ (B1) Implication de l IL-10 Importance de la stimulation du CD40 et du TLR9

12 Le point

13 grande hétérogénéité LB régulateurs Qui sont-ils? ne sont pas cantonnés à une sous-population particulière de LB (LB "innés") pas de facteur de transcription associé au développement des LB rég "Tous" les LB peuvent devenir régulateurs selon le contexte : signaux d activation?

14 LB régulateurs Comment sont-ils induits? Comment est induite leur fonction régulatrice? CD40 TLR BCR Environnement cytokinique Exposition aux bactéries, parasites, virus Chez la souris, infection par Schistosoma mansoni (schistosomiase) inhibe le développement de réponses allergiques = phénomène dépendant de l IL-10 produit par les LB hypothèse hygiéniste : Moindre exposition aux bactéries, parasites pays développés Recrudescence des pathologies allergiques et autoimmunes

15 LB régulateurs Comment agissent-ils? Th2 Adapté de Kurosaki T J. Clin. Invest Autres cytokines impliquées TGF-β IL-35 Interactions cellulaires

16 LB régulateurs Comment agissent-ils? Adapté de Klinker MW et al. Mol med 2012

17 Conclusion Brég Beff EAE Lors induction : Brégulateurs > Beffecteurs Lors de la progression : Beffecteurs > Brégulateurs Efficacité de la déplétion des LB par anti-cd20 pour traiter MAI dt SEP Efficacité au long cours même après reconstitution du compartiment B Hypothèse = restauration d un rapport Brég/Beff favorable lors de la reconstitution

18 In vitro : Activation polyclonale des LB LT : lymphotoxine MS : multiple sclerosis HC : healthy controls Rtx : rituximab Post-Rtx : 12 mois après le traitement par Rtx Duddy M et al. J Immunol 2007 Barr TA et al. J Exp Med 2012