Principes généraux. Lymphomes malins non hodgkiniens ; lymphome malin non hodgkinien ; lmnh ; lnh

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1 Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels du réseau ONCOLOR conformément aux données acquises de la science au 11 mai p.1 p.2 p.3 p.5 p.8 p.7 p.11 p.10 Date de révision : 11 mai 2006 Principes généraux Ce référentiel concerne les lymphomes malins non hodgkiniens, agressifs ou indolents. Voir le référentiel " Prélévement des organes lymphoïdes " p.2 p.5 p.5 p.7 p.7 p.8 p.9 p.9 Lymphomes malins non hodgkiniens ; lymphome malin non hodgkinien ; lmnh ; lnh 1

2 Bilan diagnostique Noter les antécédents immunologiques et oncologiques personnels et familiaux ainsi que les antécédents pathologiques susceptibles de modifier la conduite thérapeutique. Le diagnostic repose exclusivement sur l étude histopathologique d une biopsie de ganglion (de préférence) ou d un viscère intéressé par le tissu tumoral. On insiste sur la qualité du prélèvement (ganglion prélevé dans sa totalité, non écrasé), sur la rapidité de son acheminement au laboratoire, soit immédiatement à l état frais (de préférence), soit après fixation dans du formol (pas de Bouin qui gêne l étude immunohistochimique). Consulter aussi dans les référentiels ONCOLOR "Prélèvement des organes lymphoïdes" Le PET Scan, une fois posé le diagnostic de lymphome, est un examen intéressant à réaliser dans le cadre du bilan initial, surtout pour les LNH agressifs, il est de moindre intérêt dans les LNH indolents. Le diagnostic histopathologique sera exprimé selon la classification WHO (JAFFE E.S., HARRIS N.L., STEIN H., VARDIMAN J.W. - "Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues" - IARC Press - Lyon 2001) En cas de difficulté diagnostique, une relecture histologique peut être demandée au Laboratoire d Anatomie Pathologique - CHU NANCY - BRABOIS - Tél : ou au Dr FROMENT, Laboratoire d Anatomie Pathologique CHR METZ - Tél : Il pourra être utile de congeler du tissu pour une tumorothèque. En outre, dans le cadre de protocoles de recherche, une étude cytogénétique peut être demandée et nécessite alors que le tissu tumoral soit prélevé et acheminé stérilement au laboratoire. 2

3 Classification WHO des lymphomes Classification présentée en 3 tableaux : Néoplasies de phénotype B Néoplasies de phénotype T Maladie de Hodgkin p.4 Voir ci-dessous Voir ci-dessous NEOPLASIES DE PHENOTYPE B PRECURSEURS B Leucémie aigue / lymphome lymphoblastique Cellules B matures LLC B / Lymphome à petit lymphocyte Lymphome prolymphocytaire B Lymphome lymphoplasmocytique Lymphome à cellules du manteau Lymphome splénique des zones marginales Leucémie à tricholeucocytes Lymphome folliculaire (centro-folliculaire) Lymphome extraganglionnaire des zones marginales des tissus lymphoides annexés aux muqueuses Lymphomes B ganglionnaire des zones marginales (± B monocytoide) Lymphome diffus à grandes cellules B Lymphome de Burkitt Plasmocytome Myélome plasmocytaire NEOPLASIES DE PHENOTYPE T PRECURSEURS T Leucémie aigue / lymphome lymphoblastique Cellules T matures/nk Présentation LLC T Leucémie pro-lymphocytaire T 3

4 Leucémie à grands lymphocytes granuleux Leucémique Syndrome de Sézary Leucémie à cellules NK Lymphome T/NK extraganglionnaire nasal et type nasal (lymphome angiocentrique) Mycosis fongoïde Lymphomes cutanés primitifs à grandes cellules anaplasiques Extraganglionnaire Lymphome T sous-cutané de type panniculite Lymphome T intestinal type entéropathique Lymphome T gamma/delta hépatosplénique Lymphome T angio-immunoblastique (LAI) Lymphome T périphérique non spécifié Ganglionnaire Lymphome T ou nul anaplasique à grandes cellules de type systémique primitif Leucémie/Lymphome T de l'adulte (HTLV1+) MALADIE DE HODGKIN Maladie de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire Maladie de Hodgkin classique Sclérosante nodulaire Classique riche en lymphocytes A cellularité mixte En déplétion lymphocytaire 4

5 Définitions Lymphomes malins agressifs Lymphomes ganglionnaires ou extra-ganglionnaires ayant une présentation agressive. Phénotype B a) lymphome à grandes cellules : lymphome centroblastique lymphome immunoblastique lymphome à cellules B riche en cellules T lymphome à cellules B riche en histiocytes lymphome à grandes cellules B anaplasiques lymphome Burkitt-like granulomatose lymphomatoïde lymphome associé à un pyothorax lymphome du médiastin lymphome intravasculaire lymphome des séreuses b) lymphome de Burkitt Phénotype T a) lymphome à grandes cellules anaplasiques b) lymphome T périphérique angio-immunoblastique lymphome des zones T sans précision Lymphomes non hodgkiniens indolents Lymphomes ganglionnaires ou extra-ganglionnaires ayant une présentation indolente. 5

6 Lymphomes à cellules de la zone marginale lymphomes du M.A.L.T. lymphomes spléniques avec ou sans lymphocytes villeux lymphomes ganglionnaires avec ou sans cellules B monocytoïdes formes disséminées Lymphomes folliculaires grade 1 (< 50 % de centroblastes) grade 2 (> 50 % de centroblastes) cutané digestif Lymphomes à cellules du manteau forme classique avec des cellules rondes forme blastique avec des grandes cellules Lymphomes lymphoplasmocytoïdes (ou immunocytomes) Lymphomes malins non hodgkiniens ; lymphome malin non hodgkinien ; lmnh ; lnh 6

7 Facteurs pronostiques LNH agressifs Index pronostique international (IPI) Facteurs de mauvais pronostic : Age > 60 ans Performans status (PS) selon barème ECOG > ou = à 2 Taux de LDH > ou = à N Stade clinique : CS, III et IV LNH indolents : Follicular lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) 5 facteurs pronostics : Age > ou égal à 60 ans Hemoglobine < ou égal à 12 g/100ml LDH > N Stade Arbor III - IV Nombre de sites ganglionnaires atteints > ou égal à 5 3 groupes de risque Nombre de facteurs Bon 0-1 Intermédiaire 2 Mauvais > ou égal à 3 Lymphomes malins non hodgkiniens ; lymphome malin non hodgkinien ; lmnh ; lnh 7

8 Traitements Lymphomes agressifs de phénotype B Tout malade présentant un LNH agressif, d'âge < 65 ans et dont la 1ère ligne de traitement peut nécessiter une autogreffe ou une chimiothérapie intensive et régulièrement aplasiante doit être adressé dans un centre de référence. Service d'hématologie et Médecine Interne (Pr LEDERLIN) CHU NANCY BRABOIS VANDOEUVRE Tél : Fax : hematologie@chu-nancy.fr Service d'hématologie Clinique et Médecine Interne (Dr CHRISTIAN) CHR METZ THIONVILLE METZ Tél : Fax : b.christian@chr-metz-thionville.rss.fr Pour tout malade d'âge compris entre 65 et 80 ans, ayant une fraction d'éjection ventriculaire correcte (> ou égale 50%) et après vérification que l'immunophénotypage est CD20+, le protocole de référence comporte l'administration de 6 à 8 cures de R-CHOP. Au delà de 80 ans ou bien si le Performans status est > 2, il est en général fait appel à une chimiothérapie à doses adaptées, après discussion au cas par cas en RCP. D'une façon générale, pour les patients qui ne seraient pas incluables dans une étude multicentrique, la décision du choix thérapeutique prend en compte l'âge et le résultat du bilan d'extension et doit faire l'objet d'une concertation pluridisciplinaire. Les rechutes de lymphomes agressifs doivent faire l'objet d'une discussion en RCP. Les grands principes de traitement sont les suivants : Autogreffe à envisager pour un patient jeune (< 60 ans) et qui n'a pas bénéficié de cette procédure thérapeutique auparavant Utilisation de chimiothérapies alternatives par rapport au traitement initial Cas particuliers Les rares lymphomes cérébraux primitifs, lymphomes associés au VIH et les variétés histologiques lymphoblastiques et de type Burkitt avec envahissement médullaire et/ou méningé bénéficient de protocoles spécifiques (contacter les investigateurs régionaux). 8

9 Lymphomes agressifs de phénotype T Absence de consensus sur la prise en charge actuellement : Patients à inclure dans des protocoles thérapeutiques (contacter les centres de référence) ou dossiers à présenter dans une RCP Les protocoles de type CHOP restent pour l'instant la référence. Lymphomes indolents Folliculaire Faible masse tumorale et localisé (Stade I) : Radiothérapie Faible masse tumorale et stade II à IV : abstention ou inclusion dans un protocole Forte masse tumorale : - Proposer inclusion dans le protocole PRIMA qui comporte une induction par 6 cures de R-CHOP espacées de 3 semaines + une 7ème et une 8ème cure de MABTHERA seul suivie d'une randomisation entre arrêt du traitement et traitement d'entretien par une cure de MABTHERA tous les 2 mois pendant 2 ans - Si patient non incluable, dossier à discuter en RCP sachant que le protocole de référence comprend un anti CD 20 associé à une polychimiothérapie adaptée à l'âge La prise en charge des rechutes, qui doivent être systématiquement documentées, comporte différentes possibilités en cours de validation (chimiothérapie, thérapeutique ciblée de type RadioImmunothérapie ou intensification thérapeutique pour les sujets jeunes) qui doivent être discutées en RCP. Autres lymphomes indolents Du fait de leur hétérogénéité, il est proposé de discuter les dossiers en RCP en sachant que le protocole de référence comprend un anti CD 20 le plus souvent associé à une chimiothérapie adaptée à l'âge. Cas particuliers les lymphomes de la zone marginale splénique peuvent bénéficier d'une splénectomie qui représente un bon traitement de 1ère ligne les lymphomes lymphocytiques diffus peuvent bénéficier d'un traitement calqué sur celui de la leucémie lymphoïde chronique lymphomes du manteau : du fait de leur mauvais pronostic et de l'absence de chimiothérapie de référence, proposer l'inclusion dans un des protocoles du G.E.L.A. (protocole patients jeunes < 65 ans ou protocole patients âgés > 65 ans). Si patients non incluables, une chimiothérapie de type CHOP suivie d'une intensification chez les sujets jeunes est à envisager. 9

10 Protocole de chimiothérapie Schéma d'administration du protocole R-CHOP RITUXIMAB DOXORUBICINE CYCLOPHOSPHAMIDE VINCRISTINE PREDNISONE J1 J1 J1 J1 J1 à J5 Lymphomes malins non hodgkiniens ; lymphome malin non hodgkinien ; lmnh ; lnh 10

11 Surveillance Définitions Rémission complète : disparition de toutes les lésions initialement présentes, des anomalies radiologiques ou biologiques sans apparition de nouvelles lésions. Rémission complète incertaine : régression 75 % à condition que, chaque fois que cela paraît raisonnable, soit démontrée histologiquement l absence de lymphome, ou à défaut qu il n y ait pas de suspicion clinique et/ou biologique de maladie active. Le Morpho TEP pourrait à l'avenir en cas de LNH agressif rendre caduque la notion de rémission complète incertaine : - en cas de Morpho TEP négatif, on pourrait conclure à une rémission complète - en cas de fixation persistante, on serait en présence d'une rémission partielle Modalités de la surveillance En cas de rémission complète, les deux paramètres à surveiller régulièrement sont l état général et l examen clinique, tous les 3 mois la première année, tous les 4 mois la deuxième année, tous les 6 mois entre 2 et 5 ans, tous les ans ensuite. Les masses tumorales initiales doivent être surveillées par un examen scanographique (ou un autre examen spécialisé en fonction de leur localisation) à 3 mois, 6 mois et 1 an. Ensuite, si l état clinique est normal les examens complémentaires apportent peu d informations utiles. En cas de symptômes cliniques, il faut rechercher des anomalies radiologiques et biologiques (hémogramme, bilan inflammatoire). Les LDH et la ß2 microglobuline ne sont que des marqueurs tardifs et ne deviennent anormaux qu en cas de tumeur évoluée. Lymphomes malins non hodgkiniens ; lymphome malin non hodgkinien ; lmnh ; lnh 11

12 Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels du réseau ONCOLOR conformément aux données acquises de la science au 11 mai p.1 p.2 p.3 p.5 p.8 p.7 p.11 p.10 Date de révision : 11 mai 2006 Principes généraux Ce référentiel concerne les lymphomes malins non hodgkiniens, agressifs ou indolents. Voir le référentiel " Prélévement des organes lymphoïdes " p.2 p.5 p.5 p.7 p.7 p.8 p.9 p.9 Lymphomes malins non hodgkiniens ; lymphome malin non hodgkinien ; lmnh ; lnh 1

13 Bilan diagnostique Noter les antécédents immunologiques et oncologiques personnels et familiaux ainsi que les antécédents pathologiques susceptibles de modifier la conduite thérapeutique. Le diagnostic repose exclusivement sur l étude histopathologique d une biopsie de ganglion (de préférence) ou d un viscère intéressé par le tissu tumoral. On insiste sur la qualité du prélèvement (ganglion prélevé dans sa totalité, non écrasé), sur la rapidité de son acheminement au laboratoire, soit immédiatement à l état frais (de préférence), soit après fixation dans du formol (pas de Bouin qui gêne l étude immunohistochimique). Consulter aussi dans les référentiels ONCOLOR "Prélèvement des organes lymphoïdes" Le PET Scan, une fois posé le diagnostic de lymphome, est un examen intéressant à réaliser dans le cadre du bilan initial, surtout pour les LNH agressifs, il est de moindre intérêt dans les LNH indolents. Le diagnostic histopathologique sera exprimé selon la classification WHO (JAFFE E.S., HARRIS N.L., STEIN H., VARDIMAN J.W. - "Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues" - IARC Press - Lyon 2001) En cas de difficulté diagnostique, une relecture histologique peut être demandée au Laboratoire d Anatomie Pathologique - CHU NANCY - BRABOIS - Tél : ou au Dr FROMENT, Laboratoire d Anatomie Pathologique CHR METZ - Tél : Il pourra être utile de congeler du tissu pour une tumorothèque. En outre, dans le cadre de protocoles de recherche, une étude cytogénétique peut être demandée et nécessite alors que le tissu tumoral soit prélevé et acheminé stérilement au laboratoire. 2

14 Classification WHO des lymphomes Classification présentée en 3 tableaux : Néoplasies de phénotype B Néoplasies de phénotype T Maladie de Hodgkin p.4 Voir ci-dessous Voir ci-dessous NEOPLASIES DE PHENOTYPE B PRECURSEURS B Leucémie aigue / lymphome lymphoblastique Cellules B matures LLC B / Lymphome à petit lymphocyte Lymphome prolymphocytaire B Lymphome lymphoplasmocytique Lymphome à cellules du manteau Lymphome splénique des zones marginales Leucémie à tricholeucocytes Lymphome folliculaire (centro-folliculaire) Lymphome extraganglionnaire des zones marginales des tissus lymphoides annexés aux muqueuses Lymphomes B ganglionnaire des zones marginales (± B monocytoide) Lymphome diffus à grandes cellules B Lymphome de Burkitt Plasmocytome Myélome plasmocytaire NEOPLASIES DE PHENOTYPE T PRECURSEURS T Leucémie aigue / lymphome lymphoblastique Cellules T matures/nk Présentation LLC T Leucémie pro-lymphocytaire T 3

15 Leucémie à grands lymphocytes granuleux Leucémique Syndrome de Sézary Leucémie à cellules NK Lymphome T/NK extraganglionnaire nasal et type nasal (lymphome angiocentrique) Mycosis fongoïde Lymphomes cutanés primitifs à grandes cellules anaplasiques Extraganglionnaire Lymphome T sous-cutané de type panniculite Lymphome T intestinal type entéropathique Lymphome T gamma/delta hépatosplénique Lymphome T angio-immunoblastique (LAI) Lymphome T périphérique non spécifié Ganglionnaire Lymphome T ou nul anaplasique à grandes cellules de type systémique primitif Leucémie/Lymphome T de l'adulte (HTLV1+) MALADIE DE HODGKIN Maladie de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire Maladie de Hodgkin classique Sclérosante nodulaire Classique riche en lymphocytes A cellularité mixte En déplétion lymphocytaire 4

16 Définitions Lymphomes malins agressifs Lymphomes ganglionnaires ou extra-ganglionnaires ayant une présentation agressive. Phénotype B a) lymphome à grandes cellules : lymphome centroblastique lymphome immunoblastique lymphome à cellules B riche en cellules T lymphome à cellules B riche en histiocytes lymphome à grandes cellules B anaplasiques lymphome Burkitt-like granulomatose lymphomatoïde lymphome associé à un pyothorax lymphome du médiastin lymphome intravasculaire lymphome des séreuses b) lymphome de Burkitt Phénotype T a) lymphome à grandes cellules anaplasiques b) lymphome T périphérique angio-immunoblastique lymphome des zones T sans précision Lymphomes non hodgkiniens indolents Lymphomes ganglionnaires ou extra-ganglionnaires ayant une présentation indolente. 5

17 Lymphomes à cellules de la zone marginale lymphomes du M.A.L.T. lymphomes spléniques avec ou sans lymphocytes villeux lymphomes ganglionnaires avec ou sans cellules B monocytoïdes formes disséminées Lymphomes folliculaires grade 1 (< 50 % de centroblastes) grade 2 (> 50 % de centroblastes) cutané digestif Lymphomes à cellules du manteau forme classique avec des cellules rondes forme blastique avec des grandes cellules Lymphomes lymphoplasmocytoïdes (ou immunocytomes) Lymphomes malins non hodgkiniens ; lymphome malin non hodgkinien ; lmnh ; lnh 6

18 Facteurs pronostiques LNH agressifs Index pronostique international (IPI) Facteurs de mauvais pronostic : Age > 60 ans Performans status (PS) selon barème ECOG > ou = à 2 Taux de LDH > ou = à N Stade clinique : CS, III et IV LNH indolents : Follicular lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) 5 facteurs pronostics : Age > ou égal à 60 ans Hemoglobine < ou égal à 12 g/100ml LDH > N Stade Arbor III - IV Nombre de sites ganglionnaires atteints > ou égal à 5 3 groupes de risque Nombre de facteurs Bon 0-1 Intermédiaire 2 Mauvais > ou égal à 3 Lymphomes malins non hodgkiniens ; lymphome malin non hodgkinien ; lmnh ; lnh 7

19 Traitements Lymphomes agressifs de phénotype B Tout malade présentant un LNH agressif, d'âge < 65 ans et dont la 1ère ligne de traitement peut nécessiter une autogreffe ou une chimiothérapie intensive et régulièrement aplasiante doit être adressé dans un centre de référence. Service d'hématologie et Médecine Interne (Pr LEDERLIN) CHU NANCY BRABOIS VANDOEUVRE Tél : Fax : hematologie@chu-nancy.fr Service d'hématologie Clinique et Médecine Interne (Dr CHRISTIAN) CHR METZ THIONVILLE METZ Tél : Fax : b.christian@chr-metz-thionville.rss.fr Pour tout malade d'âge compris entre 65 et 80 ans, ayant une fraction d'éjection ventriculaire correcte (> ou égale 50%) et après vérification que l'immunophénotypage est CD20+, le protocole de référence comporte l'administration de 6 à 8 cures de R-CHOP. Au delà de 80 ans ou bien si le Performans status est > 2, il est en général fait appel à une chimiothérapie à doses adaptées, après discussion au cas par cas en RCP. D'une façon générale, pour les patients qui ne seraient pas incluables dans une étude multicentrique, la décision du choix thérapeutique prend en compte l'âge et le résultat du bilan d'extension et doit faire l'objet d'une concertation pluridisciplinaire. Les rechutes de lymphomes agressifs doivent faire l'objet d'une discussion en RCP. Les grands principes de traitement sont les suivants : Autogreffe à envisager pour un patient jeune (< 60 ans) et qui n'a pas bénéficié de cette procédure thérapeutique auparavant Utilisation de chimiothérapies alternatives par rapport au traitement initial Cas particuliers Les rares lymphomes cérébraux primitifs, lymphomes associés au VIH et les variétés histologiques lymphoblastiques et de type Burkitt avec envahissement médullaire et/ou méningé bénéficient de protocoles spécifiques (contacter les investigateurs régionaux). 8

20 Lymphomes agressifs de phénotype T Absence de consensus sur la prise en charge actuellement : Patients à inclure dans des protocoles thérapeutiques (contacter les centres de référence) ou dossiers à présenter dans une RCP Les protocoles de type CHOP restent pour l'instant la référence. Lymphomes indolents Folliculaire Faible masse tumorale et localisé (Stade I) : Radiothérapie Faible masse tumorale et stade II à IV : abstention ou inclusion dans un protocole Forte masse tumorale : - Proposer inclusion dans le protocole PRIMA qui comporte une induction par 6 cures de R-CHOP espacées de 3 semaines + une 7ème et une 8ème cure de MABTHERA seul suivie d'une randomisation entre arrêt du traitement et traitement d'entretien par une cure de MABTHERA tous les 2 mois pendant 2 ans - Si patient non incluable, dossier à discuter en RCP sachant que le protocole de référence comprend un anti CD 20 associé à une polychimiothérapie adaptée à l'âge La prise en charge des rechutes, qui doivent être systématiquement documentées, comporte différentes possibilités en cours de validation (chimiothérapie, thérapeutique ciblée de type RadioImmunothérapie ou intensification thérapeutique pour les sujets jeunes) qui doivent être discutées en RCP. Autres lymphomes indolents Du fait de leur hétérogénéité, il est proposé de discuter les dossiers en RCP en sachant que le protocole de référence comprend un anti CD 20 le plus souvent associé à une chimiothérapie adaptée à l'âge. Cas particuliers les lymphomes de la zone marginale splénique peuvent bénéficier d'une splénectomie qui représente un bon traitement de 1ère ligne les lymphomes lymphocytiques diffus peuvent bénéficier d'un traitement calqué sur celui de la leucémie lymphoïde chronique lymphomes du manteau : du fait de leur mauvais pronostic et de l'absence de chimiothérapie de référence, proposer l'inclusion dans un des protocoles du G.E.L.A. (protocole patients jeunes < 65 ans ou protocole patients âgés > 65 ans). Si patients non incluables, une chimiothérapie de type CHOP suivie d'une intensification chez les sujets jeunes est à envisager. 9

21 Protocole de chimiothérapie Schéma d'administration du protocole R-CHOP RITUXIMAB DOXORUBICINE CYCLOPHOSPHAMIDE VINCRISTINE PREDNISONE J1 J1 J1 J1 J1 à J5 Lymphomes malins non hodgkiniens ; lymphome malin non hodgkinien ; lmnh ; lnh 10

22 Surveillance Définitions Rémission complète : disparition de toutes les lésions initialement présentes, des anomalies radiologiques ou biologiques sans apparition de nouvelles lésions. Rémission complète incertaine : régression 75 % à condition que, chaque fois que cela paraît raisonnable, soit démontrée histologiquement l absence de lymphome, ou à défaut qu il n y ait pas de suspicion clinique et/ou biologique de maladie active. Le Morpho TEP pourrait à l'avenir en cas de LNH agressif rendre caduque la notion de rémission complète incertaine : - en cas de Morpho TEP négatif, on pourrait conclure à une rémission complète - en cas de fixation persistante, on serait en présence d'une rémission partielle Modalités de la surveillance En cas de rémission complète, les deux paramètres à surveiller régulièrement sont l état général et l examen clinique, tous les 3 mois la première année, tous les 4 mois la deuxième année, tous les 6 mois entre 2 et 5 ans, tous les ans ensuite. Les masses tumorales initiales doivent être surveillées par un examen scanographique (ou un autre examen spécialisé en fonction de leur localisation) à 3 mois, 6 mois et 1 an. Ensuite, si l état clinique est normal les examens complémentaires apportent peu d informations utiles. En cas de symptômes cliniques, il faut rechercher des anomalies radiologiques et biologiques (hémogramme, bilan inflammatoire). Les LDH et la ß2 microglobuline ne sont que des marqueurs tardifs et ne deviennent anormaux qu en cas de tumeur évoluée. Lymphomes malins non hodgkiniens ; lymphome malin non hodgkinien ; lmnh ; lnh 11