Anticoagulants oraux directs

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1 Anticoagulants oraux directs Isabelle Gouin-Thibault Laboratoire d Hématologie, GH Cochin-Hôtel Dieu-Broca (AP-HP) INSERM U1140, Paris Descartes

2 Les anti-thrombotiques 2002 : Fondaparinux Ximelaxatran 1983 : Synthèse du pentasaccharide 1980 : HBPM 1966 : Héparine calcique SC 1950 : Utilisation AVK 1941: Commercialisation de l héparine 1940: Découverte du Dicoumarol : Etudes cliniques avec l héparine 1914: Découverte de l héparine par Jay McLean Années 2008 : NOACS

3 Initiation Voie orale FT/VIIa Voie parentérale AVK X IX Amplification Facteurs II, VII, IX, X hypo-g-carboxylés VIIIa IX a AT fondaparinux rivaroxaban apixaban edoxaban betrixaban Xa Complexe prothrombinase Va AT danaparoïde II AT HBPM HNF dabigatran IIa argatroban bivalirudine Fibrinoformation Fibrinogène Fibrine

4 Antivitamine K : warfarine, Coumadine ; acénocoumarol, Sintrom ; fluindione Préviscan n 1 ère classe pharmacologique des médicaments responsables d accidents iatrogènes graves (hémorragie, thrombose) n France : 1,1 million patients traités n n 12% des sujets > 75 ans sont traités par AVK 5000 à 6000 décès par hémorragie/an n n n Marge thérapeutique étroite Nombreuses interférences médicamenteuses Variabilité inter-individuelle de l effet anticoagulant Dose à adapter en fonction des résultats biologiques Surveillance biologique 2 à 3 fois/semaine en début de traitement, au moins 1 fois par semaine, en cas de pathologies intercurrentes, de modifications des traitements associés INR ANSM 2008, GEHT 2012,

5 Anticoagulants oraux directs ( AOD) TF/FVIIa FX FVIIIa FIX FIXa FII FXa Anti-IIa directs FIIa - dabigatran (Pradaxa ) Prophylaxie ETEV, chirurgie orthopédique Prévention des AVC, FA Traitement TVP et EP Fibrinogène FVa Anti-Xa directs - rivaroxaban (Xarelto ) Prophylaxie ETEV, chirurgie orthopédique Prévention des AVC, FA Traitement TVP et EP - apixaban (Eliquis ) Prophylaxie ETEV en chirurgie orthopédique Prévention des AVC dans la FA Traitement TVP et EP Fibrine

6 dabigatran etexilate rivaroxaban apixaban Prodrogue Oui (estérases) Non Non Cible Anti-IIa direct sélectif Anti-Xa direct sélectif Anti-Xa direct sélectif Biodispo. 6,5% 80% 50% Pic 1-3h 0,5-4h 1-3h Demi-vie 7-17h 7-11h 8-15h Liaison prot. 35% 90-95% 85% Métabolisme Transport Non P-gp CYP3A4, CYP2J2 P-gp CYP3A4, CYP1A1/2 P-gp Elimination 80% rénale inchangée 20% fèces (glycuroconjuguée) 1/3 rénale inchangée 1/ 3 rénale métabolisée 1/3 fèces 25% rénale inchangée 75% fèces (inchangée) Interactions Inhib P-gp : amiodarone, vérapamil, (quinidine) Antifongiques azolés, Inhibiteurs protéases VIH CYP3A4, P-gP CYP3A4 Antidote Non Non Non

7 "Banalisation" du traitement Mésusage Accidents iatrogènes Facilité d utilisation Absence de surveillance biologique Bénéfice / risque établi pour les patients des essais Résultats des essais cliniques transposables aux populations de la «vraie vie»??? (sujets âgés, IR, polymédiqués) Variabilité inter-individuelle

8 Saignements et AOD Cas rapportés, étude des facteurs de risques Lillo-Lelouet A,2012, Siegal DM 2013, Reilly PA 2013, Goodman SG 2013 Japon, Nouvelle Zélande, Australie Alerte sur le risque hémorragique/fonction rénale Europe Modification des RCP avec réévaluation de la fonction rénale durant le traitement (ANSM) Plan de gestion des risques Rapports de pharmacovigilance (France) mésusage, âge, insuffisance rénale, interactions médicamenteuses

9 Anticoagulants oraux directs et biologie n Interférences avec les tests de coagulation Bilans d hémostase de routine (pré-, post-chirurgie ), bilans de thrombose Part de l effet du médicament / éventuelle coagulopathie?? n Mesure de l activité anticoagulante des nouveaux anticoagulants

10 AOD : interprétation du bilan hémostase n Rivaroxaban, dabigatran : prolongation des temps de coagulation Allongement du TCA, diminution du TP, dépendant des réactifs Sous-estimation du fibrinogène avec certains réactifs Allongement du temps de thrombine (dabigatran) n n n Apixaban Effet très limité, dépend des réactifs Dépend de l heure prélèvement/heure administration Variabilité inter-individuelle Hillarp A, 2010; Barett YC, 2010; Lindhal T, 2011, Samama MM, 2010, 2013; Freyburger G,2011 ; Douxfils J, 2012, 2013 ; Gouin-Thibault I, 2014

11 Rivaroxaban Hillarp A, JTH 2010 ; Samama MM, Thromb Haemost 2010

12 Dabigatran Harenberg J, Semin Thromb Hemost, 2012 Stangier J, Clin Pharmacokinet, 2008

13 Apixaban : effet sur TP et TCA Plasmas surchargés en apixaban Ratio Ratio TCA Apixaban (ng/ml) Apixaban (ng/ml) Pathromtin Synthasil CK Prest APTT-SP PTTA Actin FS APTT-automated Cephascreen APTT HS PTTLA Ratio Ratio TP Apixaban (ng/ml) Excel S Readiplastin Recombiplastin 2G PT-Fibrinogen HS Plus Neoplastin CI+ Neoplastin CI PT-Fibrinogen Excel Thromborel S Innovin Gouin-Thibault, 2014

14 Effet in vitro du rivaroxaban sur l activité des facteurs de coagulation Gerotziafas G, 2012 Rivaroxaban 0 ng/ml 41 ng/ml 220 ng/ml 430 ng/ml Dilution plasmas 1/10 1/80 1/10 1/80 1/10 1/80 1/10 1/80 FII % 82±2 83±2 74±2 78±2 68±2 77±1 62±1 76±1 FV % 96±2 97±2 84±1 91±3 73±1 91±1 58±1 75±1 FVII % 82±2 83±2 74±2 78±1 68±2 77±1 62±1 76±1 FX % 93±1 91±1 87±3 74±2 76±1 77±1 63±1 80±1 FVIII % 82±1 86±2 62±1 82±1 48±1 73±2 39±1 69±1 FIX % 94±3 105±2 72±1 94±1 52±1 84±1 38±1 80±1 FXI % 83±1 87±1 65±1 77±1 48±1 74±1 38±1 64±1 FXII % 104± 116±3 84±1 106±2 70±1 107±1 59±1 94±2

15 Halbmayer WM, 2012 Effet du dabigatran sur l activité des facteurs de coagulation Plasmas de calibration (Hyphen BioMed ), 6 laboratoires [median (25 ème - 75 ème percentile)] Dabigatran (ng/ml) FII % 87 (82-91) 74 (73-78) 68 (63-73) 54 (51-58) 34 (33-35) FV % 75 (72-82) 69 (64-70) 72 (68-74) 55 (52-58) 42 (36-44) FVII % 80 (78-85) 76 (74-78) 78 (71-78) 63 (60-69) 62 (52-64) FX % 80 (75-80) 71 (68-75) 69 (67-69) 59 (58-63) 47 (43-55) FVIII % 64 (59-65) 41 (38-44) 29 (27-33) 12 (8-17) 4 (2-5) FIX % 72 (68-77) 48 (44-57) 34 (30-34) 12 (8-15) 5 (3-6) FXI % 69 (66-74) 48 (40-50) 30 (25-34) 9 (8-11) 5 (3-5) FXII % 91 (79-94) 63 (57-64) 54 (36-58) 31 (28-39) 17 (14-25)

16 Effet in vitro de l apixaban sur l activité des facteurs V et II FII ACL FII STAR FV ACL FV STAR % of activity Apixaban (ng/ml)

17 Limiter les bilans d hémostase chez patients traités par AOD Si besoin, prélèvement juste avant la prise du médicament AOD et interprétation d un bilan hémostase GEHT, Test Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Taux de Prothrombine (TP) Temps de Céphaline avec Activateur (TCA) Diminution sensibilité dépend du réactif, peu sensible Allongement dépendant du réactif Fibrinogène Méthode de Clauss : dépend du titre de la thrombine du degré de dilution du plasma Temps de thrombine Allongement +++ test très sensible Mesure de l activité coagulante des facteurs II, V, VII, X, VIII, IX, XI, XII Sous-estimation dépend du réactif et de la dilution du plasma Diminution sensibilité très dépendante du réactif Allongement dépendant du réactif peu sensible Méthode de Clauss : pas d effet Fibrinogène dérivé du TQ : sous-estimation de la concentration Pas d effet Sous-estimation dépend du réactif et de la dilution du plasma Très peu sensible Très peu sensible Pas d effet Pas d effet Très peu sensible

18 Effet in vitro sur le dosage de l antithrombine Rivaroxaban : anti-xa Coamatic LR (anti-xa) Berichrom ATIII (anti-iia) Stachrom ATIII (anti-iia) Dabigatran : anti-iia Berichrom ATIII (anti-iia) Stachrom ATIII (anti-iia) Coamatic LR (anti-xa) Hillarp A, 2010 ; Lindhal T, 2011

19 Effet in vitro sur le test de Résistance à la PCa (Chromogenix, Coatest APC-Resistance V ) Rivaroxaban Donneurs sains 1 donneur avec RPCA Dabigatran Donneurs sains 2 donneurs avec RPCA Hillarp A, 2010 ; Lindhal T, 2011

20 Rivaroxaban ex vivo et recherche de thrombophilie Mani H, 2012

21 Dabigatran in vitro et recherche de thrombophilie Halbmayer, 2013

22 Apixaban in vitro : effet sur le dosage de l antithrombine et de la protéine S Douxfils J, 2013

23 Apixaban in vitro et recherche d anticoagulant circulant de type lupique ( drvvt) STA-dRVVT Screen STA-dRVVT Confirm > 1,2 : présence d un anticoagulant circulant de type lupique Douxfils J, 2013

24 Effet in vitro de l apixaban et du rivaroxaban sur le dosage de la protéine S PS (%) PS activité PS activité Staclot PS, Stago Co facteur de la PCa, TCA/ FVa+PCa Surestimation du dosage de la protéine S par méthode chronométrique Patient 1 Patient 2 Patient 3 0 Riva 100 Riva 200 Api 100 Api 200 PS antigénique PS libre antigène Liatest Free PS, Stago Absence d interférence PS libre (%) Patient 1 Patient 2 Patient 3 Chelly A, Thèse Riva 100 Riva 200 Api 100 Api 200

25 Effet in vitro de l apixaban et du rivaroxaban sur le dosage de la protéine C PC (%) PC StaClot Patient 1 Patient 2 Patient 3 PC activité anticoagulante Staclot PC, Stago activateur Protac, TCA Surestimation du dosage de la protéine C par méthode chronométrique 0 Riva 100 Riva 200 Api 100 Api 200 PC Cryopep 100 PC activité anticoagulante Cryocheck Clot C, Cryopep activateur Protac, Venin de vipère de Russell PC (%) 50 0 Patient 1 Patient 2 Patient 3 Chelly A, Thèse Riva 100 Riva 200 Api 100 Api 200

26 Effet in vitro de l apixaban et du rivaroxaban sur le dosage de la protéine C PC Biophen 100 PC (%) 50 0 Patient 1 Patient 2 Patient 3 0 Riva 100 Riva 200 Api 100 Api 200 PC activité amidolytique, Biophen PC5, Chromogenix activateur Protac, substrat chromogénique Absence d interférence Chelly A, Thèse 2015

27 Effet in vitro de l apixaban et du rivaroxaban sur la recherche de RPCA 2 Ratio RPCA 1,5 1 0,5 0 Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 0 Riva 100 Riva 200 Api 100 Api 200 Coatest APC Résistance V, Chromogenix TCA +/- PCa Chelly A, Thèse 2015 Interférence modérée ne modifiant pas l interprétation du résultat du test

28 Effet in vitro de l apixaban et du rivaroxaban sur le test de drvvt 3,00 2,50 2,00 Ratio normalisé 1,50 1,00 0,50 0,00 Patient 1 Patient 2 Patient 3 0,00 Riva 100 Riva 200 Apix 100 Apix 200 Chelly A, Thèse 2015 Test de venin de vipère Russell dilué (LA1 Screening et LA2 Confirmation, Siemens) Activateur venin de vipère de Russell, temps de coagulation Surestimation des ratio normalisés

29 AOD et recherche d une thrombophilie GEHT, dabigatran, rivaroxaban et apixaban Antithrombine activité Protéine C, S activité anticoagulante Résistance à la protéine Ca Recherche d anticoagulant circulant de type lupique Surestimation (risque de masquer un déficit) - basé sur activité anti-xa (rivaroxaban et apixaban) - basé sur activité anti-iia (dabigatran) Surestimation (risque de masquer un déficit) Augmentation des ratios : faux négatifs Augmentation des ratios : faux positifs Hillarp A, 2010 ; Lindhal T, 2011 ; Mani H, 2012 ; Halbmayer WM, 2013 ; Doufils J, 2012, 2013

30 AOD et recherche d une thrombophilie GEHT, Tests pouvant être réalisés chez les patients traités par dabigatran, rivaroxaban et apixaban Antithrombine Activité : - basé sur activité anti-xa (dabigatran) - basé sur activité anti-iia (rivaroxaban et apixaban) Antigène Protéine C Protéine S Activité amidolytique Antigène Antigène libre Résistance à la protéine Ca Mutation G20210A du gène de la prothrombine Mutation Q506 du facteur V Mutation G20210A du gène de la prothrombine Recherche d anticoagulant circulant de type lupique Anticorps anticardiolipine Anticorps anti-bêta2gpi

31 Mesure de l activité anticoagulante des anticoagulants oraux directs n Monitoring non nécessaire Développement clinique sans surveillance biologique Marge thérapeutique large Bonne prédiction de l effet anticoagulant n Mesure de l activité anticoagulante utile dans des situations cliniques particulières Saignement Gestes invasifs Risque d accumulation : insuffisance rénale, hépatique, polymédication, co-morbidités, petits poids Ageno W, JTH 2013 Baglin T, JTH 2013

32 Mesure de la concentration des AOD : conditions nécessaires n Tests fiables et facilement réalisables n Valeurs de référence permettant l interprétation n Relation entre les valeurs de concentrations et les évènements cliniques Þ amélioration de rapport bénéfice / risque, prise en charge du patient

33 Mesure de l activité anticoagulante Avantages Inconvénients Tests globaux TP, TCA, temps de thrombine Tests spécifiques Anti-IIa (dabigatran) Anti-Xa (rivaroxaban, apixaban) Disponibles dans tous les laboratoires Réalisation facile Mesure précise et fiable de l activité anticoagulante Non spécifiques, Sensibilité variable Non disponibles dans tous les laboratoires Baglin T, 2013

34 Dabigatran : mesure de l activité anticoagulante Tests spécifiques : activité anti-iia Le temps de thrombine dilué : test chronométrique Hémoclot Échantillon dilué + pool plasma humain normalè incubation 240s Thrombine calcique humaineècoagulation Anti IIa : dabigatran Test à l écarine (Stago ) : test chromogénique Écarine (venin de vipère Echis carinatus) prothrombine Substrat chromogène meizothrombine Libération de la pna Anti IIa : dabigatran

35 Dabigatran : mesure de l activité anticoagulante Tests spécifiques : activité anti-iia Volontaires sains Test à l écarine Temps de thrombine dilué Calibrants dabigatran disponibles : expression en ng/ml Stangier J, 2008 Van Ryn J, 2010

36 Rivaroxaban, apixaban : mesure de l activité anticoagulante Tests spécifiques : activité anti-xa q Configurations/calibrations spécifiques : tests d activité anti-xa calibrés pour HBPM, HNF, fondaparinux ne sont pas adaptés q Calibrants et contrôles disponibles : expression en ng/ml q Rotachrom modifié, STA -Liquid anti-xa (Stago), Hemosil-heparin liquid (IL), Biophen heparin (LRT) q Interférence de l HNF et HBPM sur le dosage de rivaroxaban et apixaban q Test spécifique des anti-xa directs non sensible à l héparine non fractionnée ou les HBPM : Biophen DiXaI (Hyphen BioMed)

37 Mesure de l activité anti-xa Plasma anticoagulants anti-xa (héparines, anti-xa directs) + réactif contenant du facteur Xa Xa + substrat chromogénique Substrat chromogénique Inhibition du facteur Xa (héparines) Inhibition du facteur Xa (anti-xa directs) Antithrombine Xa Anti-Xa direct Xa P Hydrolyse du substrat Substrat chromogénique Xa Coloration inversement proportionnelle à la concentration d anti-xa

38 Mesure de la concentration des AOD : tests basés sur l activité spécifique Tests basés sur l activité spécifique - Rivaroxaban - Apixaban activité anti-xa - Dabigatran activité anti-iia : temps de thrombine dilué test à l écarine Fiabilité* Seuil de détection ng/ml Délai de réalisation au laboratoire Disponibilité +++ < min +/- +++ ~30 < min +/- * par rapport à la méthode de référence : chromatographie Liquide Haute Performance/Spectrométrie de Masse Tests fiables et spécifiques

39 VARIABILITE DE REPONSE INTER-INDIVIDUELLE AUX AOD modélisation, études chez patients traités pour fibrillation atriale Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Gong I, Can J Cardiol 2013 Facteurs de variabilité des AOD - heure prise/prélèvement - âge ; fonction rénale ; médicaments Facteur génétique de variabilité du dabigatran - CES1 : transformation en principe actif - SNP de CES1 : concentrations - 15%/allèle Paré G, Circulation 2013

40 Valeurs de référence Rivaroxaban : moy [5 ème -95 ème ] 10 mg 20 mg (TVP) Cmax 125 [91-195] Cmin 9 [1-38] 215 [2-535] 32 [6-239] Dabigatran : moy [25 ème -75 ème ] 220x1 mg Cmax 125 [91-195] Cmin 9 [1-38] 150 mg x 2 (FA) 175 [ ] 91 [61-143] Seuils de surdosage dabigatran : mesure avant la prise suivante - 67 ng/ml (préventif) ng/ml (traitement de la FA) Baglin T, 2013 RCP

41 Valeurs de référence Conc d apixaban (ng/ml) Prévention PTG-PTH médiane [5 ème -95 ème ] 2,5 mgx2 Cmax 77 [41-146] Cmin 51 [23-109] Relation entre concentration et saignement ou thrombose?? Cmax 67 TVP-EP médiane [5 ème -95 ème ] 2,5 mgx2 5 mgx2 10 mgx2 [30-153] Cmin 32 [11-90] 132 [59-302] 63 [22-177] Fibrillation Atriale médiane [5 ème -95 ème ] Cmax [ ] 120 [41-335] 2,5 mgx2 5 mgx2 [69-221] Cmin 79 [34-162] 171 [91-321] 103 [41-230]

42 Mesure de la concentration des AOD : anti-xa HBPM /HNF et temps de thrombine Activité anti-xa HBPM ou HNF 0,1 UI/mL Temps de thrombine normal Absence de rivaroxaban ou apixaban Absence de dabigatran Tests d exclusion Activité anti-xa HBPM/HNF > 0,1UI/mL ou Temps de thrombine > normale: présence de rivaroxaban, apixaban ou de dabigatran ( 20 ng/ml) non quantitatifs

43 AOD et biologie n Interférence avec les tests de coagulation ++++ n Tests de dosages spécifiques disponibles et fiables n n Activité anti-xa spécifique : rivaroxaban, apixaban Temps de thrombine dilué (Hémoclot ), test à l écarine : dabigatran n Interprétation délicate n Heure de prélèvement : concentration résiduelle n n Variabilité inter-individuelle importante Seuils de surdosage : 200 ng/ml en résiduel pour le dabigatran. Rivaroxaban, apixaban?

44 Mesure de la concentration des AOD n En cas de geste invasif, hémorragie n Propositions du GIHP (Sié P, 2011 ; Pernod G, 2013 ; SFAR 2015) n Concentrations non prédictives d un évènement clinique n Respect des AMM +++ n Prudence n Evaluation de la fonction rénale par la clairance de la créatinine avec la formule de Cockcroft régulièrement n Interactions médicamenteuses à éviter

45 Dabigatran Rivaroxaban Apixaban FA Hémorragie FA Fracture cheville PTG Hémorragie à 7j TP (%) TCA (sec) ratio 70 2, , ,13 Temps de thrombine (sec) Mesure de l activité anticoagulante > 180 / / 160 ng/ml 200 ng/ml 180 ng/ml

46 AOD : antidotes en développement Andexanet a : - Antidote pour anti-xa directs et indirects - FXa recombinant humain non fonctionnel, affinité élevée pour le FXa : compétition avec le FXa physiologique - Etude de phase III chez sujet sain âgé Lu G, Nat Med 2013;19: Siegal DM, NEJM 2015 Idarucizumab - Fragment Fab humanisé spécifique du dabigatran - Disponible depuis novembre 2015 Pollack C, NEJM 2015

47 Andexanet a : Annexa Sujets âgés sains : âge moy 58 ans Annexa-A : apixaban l Effet du bolus (Part 1) l Effet de l injection prolongée Annexa-R : rivaroxaban l l Effet du bolus Effet de l injection prolongée Siegal DM, NEJM 2015

48 Idarucizumab : Etude multicentrique phase III Groupe A : Saignement incontrollable Groupe B : procédure invasive urgente 5 g idarucizumab (2 X 2.5 g) 0 15 minutes 90 jours de suivi N=300 Admission hôpital 0 24 heuress Pre-1st vial Pre-2nd vial 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h 30 d 90 d ~20 min Prélèvements Pollack C, NEJM 2015

49 Concentrations de dabigatran avant et après idarucizumab Groupe A (n = 51) 1500 Groupe B (n = 39) Unb, dabigatran (ng/ml) Idarucizumab 2x 2.5 g Unb, dabigatran (ng/ml) Idarucizumab 2x 2.5 g Baseline Between vials min 1h 2h 4h 12h 24h Time post idarucizumab 0 Baseline Between vials min 1h 2h 4h 12h 24h Time post idarucizumab Dabigatran < 20ng/ml chez 89/90 patients après le 1 er flacon Pollack C, NEJM 2015

50 Pernod G. Ann Fr Anesth Reanim. 2013

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54 AOD et chirurgie programmée : sept 2015 (diapo A. Godier) Risque hémorragique faible Risque hémorragique élevé 2 Avant le geste Après le geste Pas de prise la veille au soir ni le matin de l acte invasif 1 Reprise à l heure habituelle et au moins 6 h après la fin de l acte invasif Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Pas de relais 3 Dernière prise à J-3 Cockcroft 50 ml/mn Cockcroft < 50 ml/mn Dernière prise à J-4 Dernière prise à J-5 Pas de dosage Anticoagulant à dose «prophylactique» 4 au moins 6 heures après l acte invasif, si une thromboprophylaxie veineuse est indiquée Anticoagulant à dose «curative» 4 dès que l hémostase le permet (à titre indicatif: entre 24 et 72 heures) 1- Quelles que soient les doses et les modalités d administration (matin, soir, matin et soir) 2- Pour les gestes à très haut risque hémorragique (anesthésie neuraxiale, neurochirurgie ), une dernière prise à J-5 est proposée 3- Les patients à très haut risque thromboembolique (événement thromboembolique <1mois) peuvent faire l objet d une prise en charge individualisée après concertation multidisciplinaire 4-Héparines ou AOD selon les situations (pas de chevauchement lors des changements de molécules)