Actualités en Anticoagulation

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1 Actualités en Anticoagulation Septembre 2012 P. HAINAUT Médecine Interne Maladie Thromboembolique Cliniques Univ. Saint Luc - UCL

2 Limitations du traitement par AVK Nouveaux anticoagulants oraux (NAO) : principales caractéristiques Prévention en chirurgie orthopédique lourde Fibrillation auriculaire Thrombose veineuse profonde Aspects pratiques de utilisation NAO

3 Antivitamine K Variabilité posologique dépendant facteurs génétiques (VKORC1, CYP2C9) et alimentation Métabolisation: facteurs génétiques et interactions médicaments Liaison protéique élevée Monitoring contraignant Index thérapeutique étroit Efficacité et sécurité dépendent de la qualité du contrôle de l INR. Thrombose Fenêtre thérapeutique étroite Dose Ansell et al., Chest 2004; Hirsh et al., Chest 2004 Saignement

4 Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY) TTR SUBGROUP ANALYSIS: MEAN TTR BY COUNTRY 80 Mean TTR (%) Taiwan Mexico Peru Romania India Colombia Russia Brazil China Korea Greece Thailand Malaysia Poland South Africa Japan France Slovakia Portugal Czech Republic Israel Philippines Bulgaria Hungary Hong Kong Turkey Belgium United States Austria Spain Germany Switzerland Singapore Argentina Netherlands Norway Canada United Kingdom Italy Ukraine Denmark Australia Finland Sweden TTR = time in therapeutic range. Wallentin L et al. Lancet 2010;376:975-83

5 Nouveaux Anticoagulants Initiation Facteurs Coagulation TF/VIIa Nouveaux Anticoagulants Inhibiteurs Facteur Tissulaire TFPI, NAPc2, inhibiteurs VIIa Génération Thrombine X IX Inhibiteurs IXa. Activateurs Protéine C IXa VIIIa APC, thrombomodulin. Inhibiteurs Xa Xa II Va Inhibition médiée par antithrombine fondaparinux, idraparinux, idrabiotaparinux Inhibiteurs directs Xa rivaroxaban, apixaban, edoxaban Activité Thrombine IIa Inhibiteurs Thrombine Hirudin, bivalirudin, argatroban, ximelagatran, dabigatran

6 Nouveaux anticoagulants oraux Dabigatran etexilate Pradaxa Rivoraxaban Xarelto Apixaban Eliquis Edoxaban Lixiana Cible IIa Xa Xa Xa Prodrogue Oui Non Non Non Biodispon. 6,5 % 80 % 66 % 50 % Cmax 2-4h 2-4h 3-4h 1-3h Demi-vie 12-17h 7-11h 8-15h 9-11h Prise 2x/j 1x/j 2x/j 1x/j Elimination 80% rénale 33% rénale 25% rénale 35 % rénale Interactions p-gp inhibiteurs CYP3A4 + p- gp inhibiteurs (CYP3A4) + p-gp inhibiteurs (CYP3A4) + p-gp

7 Dabigatran etexilate Pradaxa Biodisponibilité: 6,5%; liaison protéique : 25-35% 85% élimination rénale; 6% fécale Indépendant cyt P450 Substrat de la glycoprotéine P T1/2 : heures Dialysable Pas utilisation chez femme enceinte N N CH 3 H 3 C N N NH O O O O Dabigatran etexilate N H 2 N O CH 3

8 Dabigatran etexilate Pradaxa Inhibiteurs glycoprotéine P quinidine (+100%) amiodarone (+50-60%) verapamil clarithromycine Inducteurs glycoprotéine P rifampicine, millepertuis, carbamazepine : à éviter Substrats glycoprotéine P kétoconazole : contre-indiqué

9 Rivaroxaban Xarelto Biodisponibilité : 80%; Liaison protéines : 90-95% Elimination mixte : rénale (1/3) et métabolisation hépatique (CYP3A4-3A5-2J2) (2/3)(élimination biliofécale 50%, rénale 50%) Peu interaction alimentaire : Cmax retardé et augmenté. Prise après le repas (meilleure absorption) Action rapide; Cmax : 2-4 h T1/2 : 7-11 h (12-15h chez sujet âgé) Rivaroxaban (BAY 59- S4 S1

10 Rivaroxaban Xarelto Substrat de la glycoprotéine P Interactions médicamenteuses peu nombreuses mais stratégiques : inhibiteurs ou inducteurs Cyt3A4 et glycoprotéine P : ketoconazole (+160%) > fluconazole, ritonavir (+150%), clarithromycine (+50%) > autres macrolides

11 Prévention en orthopédie

12 Dabigatran etexilate Pradaxa prévention en chirurgie orthopédique Méta-analyse 3 études (Re-Model, Re-Novate, Re-Mobilize) Enoxaparin Dabigatran 220 mg Dabigatran 150 mg Episodes thromboemboliques majeurs TVP proximale, EP et mortalité 3,3 % 3 % 3,8 % saignements majeurs 1,4 % 1,4 % 1,1 % Friedman et al. Thromb Res 2010;126: Wolowacz et la. Thromb Haemost 2009;101:77-85

13 Rivaroxaban Xarelto prévention orthopédie : PTH et PTG pool analysis Record , % réduction p=0,005 62% réduction p<0,001 Enoxaparine Rivaroxaban 17,5 0 0,8% 0,4% 1,3% 0,5% j 14 toute période Eriksson et al. J Bone Joint Surg Br 2009; 91:

14 Rivaroxaban Xarelto prévention orthopédie : PTH et PTG pool analysis Record Saignements Enoxaparine Rivaroxaban % 6 4,5 3 5,30 5,60 5,50 5,90 1,5 2,50 3,00 0 0,20 0,30 Hgie majeure Hgie non maj Hgie clin signif Toute hgie Eriksson et al. J Bone Joint Surg Br 2009; 91:

15 Apixaban Eliquis ADVANCE-2 and -3 pooled analysis: Major VTE 1.5 Major VTE % (n=51) Rate (%) % (n=23) Absolute risk difference: -0.76% (95% CI:-1.23 to -0.30) Apixaban 2.5 mg BD (n=3394) Enoxaparin 40 mg OD (n=3394) Raskob et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;116:Abstract 192 UAPI066

16 Apixaban Eliquis ADVANCE-2 and -3 pooled analysis: Bleeding events Major bleeding Absolute risk difference: -0.02% (95% CI: to 0.35) Major/ CRNM bleeding 4.36% (n=182) 4.94% (n=206) Absolute risk difference: -0.58% (95% CI: to 0.32) Rate (%) % (n=31) 0.77% (n=32) Apixaban 2.5 mg BD (n=4174) Enoxaparin 40 mg OD (n=4167) 0 Apixaban 2.5 mg BD (n=4174) Enoxaparin 40 mg OD (n=4167) Raskob et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;116:Abstract 192 UAPI066

17 Fibrillation Auriculaire

18 CHADS 2 CHA 2 DS 2 - VASc Facteur de risque Résultat Facteur de risque Résultat Insuffisance cardiaque congestive Hypertension 1 Âge 75 1 Diabète 1 AVC / ICT / thromboembolie Résultat maximum Insuffisance cardiaque congestive Hypertension 1 Âge 75 2 Diabète 1 AVC / ICT / thromboembolie Maladie vasculaire 1 Âge : 65 à 74 ans 1 Féminin 1 Résultat maximum 9 1 2

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20 Evaluation stroke risk in AF CHA 2 DS 2 -VASc Patient s (n = 7329) Fréquence d AVC (%/année) ( % IC) Fréquence TE sans prévention Résultat CHA 2 DS 2 VASc ,46 (0,10 à 1,34) 1, ,78 (0,44 à 1,29) 2, ,16 (0,79 à 1,64) 3, ,43 (1,01 à 1,95) 4, ,42 (1,75 à 3,26) 6, ,54 (2,49 à 4,87) 9, ,44 (1,94 à 5,62) 9, ,41 (0,53 à 6,88) 6, ,47 (0,91 à 27) 15,2 9 20

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22 Bleeding risk assessment with HAS-BLED HAS-BLED risk criteria Score HAS-BLED total score N Number of bleeds Bleeds per 100 patient-yrs* Hypertension Abnormal renal or liver function (1 point each) 1 or Stroke 1 Bleeding 1 Labile INRs Elderly (e.g. age >65 yrs) Drugs or alcohol (1 point each) INR=international normalized ratio 1 1 or *P value for trend = Pisters R et al. Chest. 2010; [Epub ahead of print]; ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:

23 ACTIVE W: VKA is more effective than dual antiplatelet therapy Cumulative risk of stroke 0.05 Cumulative hazard rates RR=1.72 ( ), p=0.001 Clopidogrel + ASA Warfarin Years Number at risk Clopidogrel + ASA 3,335 3,168 2, Oral anticoagulation therapy 3,371 3,232 2, Connolly S et al,

24 Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY) N = patients FA à risque stroke Randomisation 3 groupes : Dabigatran : 110 mg 2x/j Aveugle Dabigatran : 150 mg 2x/j Warfarine Ouvert Suivi médian : 2 ans (+ RELY-ABLE study) Outcomes : Stroke et embolie systémique Saignements Connolly S et al. N Engl J Med 2009;361:

25 Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY) TIME TO FIRST Stroke STROKE ou embolie OR systémique SSE 0.05 Dabigatran 150 mg BID Dabigatran 110 mg BID Warfarin Cumulative hazard rates RR 0.90 (95% CI: ) P<0.001 (NI) P=0.30 (Sup) RR 0.65 (95% CI: ) P<0.001 (NI) P<0.001 (Sup) RRR 35% Years 3.0 RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; SSE = systemic embolism. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363: Connolly S et al. N Engl J Med 2009;361:

26 Dabigatran etexilate 150 mg BID et warfarine dans fibrillation auriculaire Favours dabigatran 150 mg BID Favours warfarin Stroke or systemic embolism Stroke Haemorrhagic stroke Ischaemic or unspecified stroke Non-disabling stroke Disabling or fatal stroke Error bars = 95% CI; BID = twice daily Relative risk Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6

27 Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY) MAJOR BLEEDING RATES RR 0.93 (95% CI: ) P=0.32 (superiority) 5.0 RR 0.80 (95% CI: ) P=0.003 (superiority) 4.0 RRR 20% Rate per year (%) Events/n: D150 mg BID D110 mg BID Warfarin 399 / 6, / 6, / 6,022

28 Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY) Dyspepsie + fréquente sous dabigatran Augmentation hémorragies digestives sous dabigatran 150 mg 2x Infarctus myocarde : risque accru sous dabigatran versus warfarine (+ 1/250)? Posologie : 150 mg 2x/j 110 mg 2x/j (> 80 ans, verapamil, risque hémorragique élevé) Contrôler fonction rénale Connolly S et al. N Engl J Med 2009;361:

29 ROCKET-AF: randomized, double-blind, non-inferiority study AF with 2 or 3 risk factors* OR stroke, TIA or systemic embolus R N=14 264; double blind 45 countries, 1178 sites Rivaroxaban 20 mg OD (15 mg OD for CrCl ml/min) Warfarin INR target Primary outcomes: any stroke or non-cns systemic embolism and composite of major and clinically relevant non-major bleeding events Secondary outcomes: each category of bleeding events and adverse events; and composite of stroke, non-cns systemic embolism and vascular death *Risk factors included congestive heart failure, hypertension, age 75 years, diabetes; enrolment of patients without prior stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%; CrCl = creatinine clearance; OD = once daily; TIA = transient ischaemic attack Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: Dec 2011

30 ROCKET-AF: stroke and non-cns embolism non-inferiority analysis (ITT population) Primary efficacy outcome Cumulative event rate (%) Warfarin Rivaroxaban Event rate Rivaroxaban Warfarin No. at risk Days since randomization HR 0.88 (95% CI: ) P<0.001 (non-inferiority) Rivaroxaban Warfarin Event rates per 100 patient-years; ITT = intention to treat Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: Dec 2011

31 ROCKET-AF: stroke and non-cns embolism superiority analysis Favours rivaroxaban Favours warfarin Event rates per 100 patient-years; error bars = 95% confidence intervals; based on safety on-treatment or ITT populations; CI = confidence interval; CNS = central nervous system; HR = hazard ratio; ITT = intention-to-treat Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: Dec 2011

32 ROCKET-AF: secondary efficacy outcomes Favours rivaroxaban Favours warfarin P value Vascular death, stroke, embolism Haemorrhagic stroke Ischaemic stroke Unspecified stroke Non-CNS embolism Hazard ratio Based on safety on-treatment population; error bars = 95% confidence intervals Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: Dec 2011

33 ROCKET-AF: safety outcomes Outcome Event rate/100 patient-yrs HR (95% CI) Rivaroxaban Warfarin P value Major and non-major clinically relevant bleeding ( ) 0.44 Major bleeding ( ) g/dl Hgb drop ( Transfusion ( ) 0.04 Critical bleeding ( ) Fatal bleeding ( ) Intracranial haemorrhage ( ) 0.02 Gastrointestinal bleeding (upper, lower and rectal) Non-major clinically relevant bleeding Data not provided < ( ) 0.35 Based on safety on-treatment population CI = confidence interval; Hgb = haemoglobin; HR = hazard ratio Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: Dec 2011

34 Fibrillation auriculaire études populations Rely Rocket AF Aristotle Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Design ouvert double aveugle dabi double aveugle double aveugle Nombre pts cttr exclusion 1ère sem, arrêts inclusion1ère sem, arrêts 6 j Age médian 71, Chads2 médian 2,1 3,48 2,1 Stroke antérieur 20 % 54,8 % 19 %

35 Nouveaux Anticoagulants Pour quels patients dans FA? Patients «naïfs» : nouveau traitement anticoagulant Patients avec INR instable Patients qui refusent les AVK et acceptent NAO Jeunes patients Autres patients : choix personnel

36 Maladie thromboembolique veineuse

37 Maladie thromboembolique veineuse traitement anticoagulant Anti-vitamine K 3-6 mois.... INR 2 INR 2 24 h HBPM, HNF, Fondaparinux 5 jours Aigu Intermédiaire Prolongé

38 Rivaroxaban et TVP Einstein - DVT Einstein investigators N Engl J Med 2010; 363:

39 Rivaroxaban et TVP Efficacité : récidive TVP/EP, mortalité Einstein investigators N Engl J Med 2010; 363:

40 Rivaroxaban et TVP Einstein - DVT Sécurité : hémorragies graves Einstein investigators N Engl J Med 2010; 363:

41 Rivaroxaban et TVP Einstein - DVT Patients avec TVP proximale En comparaison anticoagulation classique, le rivaroxaban a montré : en terme efficacité, non infériorité sécurité équivalente pas d évidence d hépatotoxicité Le rivaroxaban oral 15 mg 2x/jour pendant 3 semaines, ensuite 20 mg/j constitue une alternative simple et avec un excellent rapport efficacitésécurité.

42 Nouveaux Anticoagulants Molécule Prévention Orthopédie Fibrillation auriculaire TVP EP Efficacité Risque Hémorrag Efficacité Risque Hémorrag Efficacité Risque Hémorrag Dabigatran Pradaxa Rivaroxaban Xarelto = = 300 mg 220 mg = = = = OT = TVP = EP = TVP = EP Apixaban Eliquis = en cours en cours

43 Nouveaux Anticoagulants Septembre 2012 Molécule Prévention Orthopédie Fibrillation auriculaire TVP EP Data AMM Disp/ Rb Data AMM Disp/ Rb Data AMM Disp/ Rb Dabigatran Pradaxa Rivaroxaban Xarelto TVP - (MNP) Apixaban Eliquis

44 FOR INTERNAL USE ONLY AVK vers Xarelto HBPM vers Xarelto SMPC: Rivaroxaban SPAF: INR 3 DVT: INR 2.5 Dabigatran INR 2

45 Xarelto vers AVK Xarelto vers HBPM FOR INTERNAL USE ONLY

46 Nouveaux Anticoagulants Mesure effet anticoagulant : quand et pourquoi? Evènement thrombotique sous traitement - échec thérapeutique? - non compliance? - médications associées? Hémorragie sous traitement - surdosage? - accumulation? Intervention urgente - adaptation du traitement? Populations spécifiques - petit ou gros poids - insuffisance rénale - insuffisance hépatique

47 Nouveaux Anticoagulants Monitoring : quels tests? Anti-IIa (dabigatran) : Connaître le timing d administration! TCA : seuil hémorragique 80 sec (vallée, 2x/j) Hemoclot : test inhibition thrombine (TT dilué) corrélation linéaire avec conc. dabigatran Temps Ecarine : peu disponible Test chromogénique anti-ii : en développement Temps de thrombine (TT) : trop sensible INR : pas sensible Interférence APCR, AT, fibrinogène

48 Nouveaux Anticoagulants Monitoring : quels tests? Anti-Xa (rivaroxaban) : Connaître posologie et délai depuis dernière prise Test chromogénique anti-xa (commercialisé) : spécifique sensible sur spectre large de concentrations Temps de prothrombine : corrélation linéaire dépendant de la thromboplastine utilisée, sans correction par INR pas sensible pour faibles concentrations

49 Mesure de l effet anticoagulant Temps de Prothrombine FOR INTERNAL USE ONLY Avantages Disponible partout Bon marché Peut indiquer si prise 7 h Inconvénients Pas approprié pour NAO Interprétation difficile Large variabilité Dépend thromboplastine utilisée Aucune corrélation entre TP et efficacité et sécurité

50 Gestion des hémorragies? Mild-Moderate-Severe bleeding FOR INTERNAL USE ONLY

51 Nouveaux Anticoagulants Neutralisation Rivaroxaban Dabigatran Eerenberg et al. Circulation 2011; 124:

52 Dabigatran et chirurgie-procédures invasives Fonction rénale (clairance créatinine) Délai avant procédure Risque hgique normal Risque hgique élevé 80 ml/min 24 h 48 h ml/min h h ml/min 48-72h 96h

53 Rivaroxaban et chirurgieprocédures invasives Délai avant procédure Délai après procédure Procédures mineures 18 h hémostase Procédures majeures risque hgique normal 24 h 24 h risque hgique élevé 48 h 48 h (HBPM)

54 Nouveaux anticoagulants Pro Contra Administration orale Dose fixe, monitoring Courte demi-vie Pas interaction aliment. Peu interact. médicam. Prévention et traitement Profil efficacité-sécurité équivalent ou meilleur que AVK Même médicament pour ensemble du traitement (certains) Elimination rénale (variable) Vérifier compliance Courte demi-vie Coût 2 x/jour (certains) Tests biologiques + complexes Pas d antidote spécifique