Anticoagulants. Joël Constans, Carine Boulon Médecine Vasculaire CHU Bordeaux Université Victor Segalen

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1 Anticoagulants Joël Constans, Carine Boulon Médecine Vasculaire CHU Bordeaux Université Victor Segalen

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3 HNF Extraite de muqueuse intestinale de porc Hétérogénéité, variabilité de l activité anticoagulante, surveillance TCA ou activité anti-xa Élimination double: Système réticulo-endothélial Rein Activité anti-xa/anti-iia= 1 Fixation au facteur 4 plaquettaire Administration parentérale

4 HBPM Extraites de la muqueuse intestinale de porc mais moins hétérogènes qu HNF Activité anti-xa/iia= 2-4 Activité anti-coagulante prédictible Pas de surveillance nécessaire de l activité anti- Xa sauf exception Faible fixation au SRE Moindre risque de TIH mais accumulation si insuffisance rénale

5 Fondaparinux Pentasaccharide de synthèse Activité anti-xa Biodisponibilité 100% par voie sous-cutanée Activité prévisible Pas de liaison aux cellules et aux protéines, pas de risque de TIH Accumulation en cas d insuffisance rénale Posologie 2,5 mg: préventif 7,5 mg: curatif (5 mg si poids < 50 kg, 10 mg si poids > 100 kg)

6 HBPM HNF HNF: activité anti-xa et anti-ii HBPM: rapport anti-xa / anti-iia variable Fondaparinux: activité anti-xa exclusive Fondaparinux D après K. Lacut et al, Précis de Méd Vasc, 2011

7 Idraparinux Idrabiotaparinux= idraparinux biotinylé, peut être antagonisé par l avidine et éliminé Demi-vie de 80h, 1 injection sous-cutanée par semaine Pas de TIH, élimination rénale Non disponible pour le moment

8 D après K. Lacut et al, Précis de Méd Vasc, 2011

9 Cl<30 ml/min Insuffisance rénale et anticoagulants injectables Contre-indication HBPM à dose curative Contre-indication au fondaparinux à doses curatives Précaution d utilisation pour HBPM préventive et fondaparinux préventif (contre-indication au fondaparinux si cl<20ml/min)

10 Antivitamines K Inhibition synthèse hépatique de facteurs de coagulation Sous la dépendance du gène de VKORC1 Absorption intestinale complète, fixation à 97% aux protéines Seule la fraction libre est active Demi-vie: 6-7h acénocoumarol, 35-38h warfarine Délai d action dépend de demi-vie facteurs vit K dépendants: 8-45h Grande variabilité inter et intra-individuelle, éducation+++++ Surveillance de l INR (2-3), détection des hypersensibles à 48h mais adaptation à 5 jours puis toutes les 72h

11 D après K. Lacut et al, Précis de Méd Vasc, 2011

12 Antivitamines K disponibles en France Principe actif Nom Demi-vie Dose par Posologie moyenne commercial comprimé pour un adulte Acénocoumarol Sintrom Minisintrom 8 heures 4 mg 1 mg 4-8 mg/j Fluindione Préviscan 31 heures 20 mg mg/j Warfarine Coumadine heures 2 ou 5 mg 4-10 mg/j D après K. Lacut et al, Précis de Méd Vasc, 2011

13 Comment faire un relais par AVK? N interrompre le traitement injectable que quand 2 INR à 24h d intervalle en zone thérapeutique Surveillance INR (objectif généralement 2-3) toutes les 72h 5-7 jours pour stabilisation après modification de dose Hypersensibilité possible (détectée par INR à 48h) Attention aux interactions médicamenteuses

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21 Inhibiteurs directs de la thrombine D après K. Lacut et al, Précis de Méd Vasc, 2011

22 Nouveaux anticoagulants Inhibiteurs de lathrombine Ximelagatran (abandonné), dabigatran (pradaxa ) Anti-Xa directs Rivaroxaban (xarelto ) Apixaban (Eliquis ) Edoxaban Betrixaban

23 Inhibiteurs direct de la thrombine Dabigatran (pradaxa) : disponible per os, pas d adaptation de posologie Ximelagatran abandonné,

24 Rivaroxaban (xarelto ) Apixaban Edoxaban Anti-Xa directs

25 Mécanisme d action des anti-xa directs

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32 Dabigatran en chirurgie orthopédique Prévention de la MTEV Prothèse de hanche Prothèse de genou 150 ou 220 mg 1 fois/jour

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34 Prévention de la MVTE, chir ortho hanche et genou Yoshida, Ann Vasc Surg 2013 TVP+EP+décès: fondaparinux et rivaroxaban > énoxaparine Dabigatran 220mg et apixaban=enoxaparine Dabigatran 150 mg < énoxaparine TVP proximale: apixaban >énoxaparine TVP symptomatique: rivaroxaban et apixaban>énoxaparine TVP majeure: rivaroxaban >énoxaparine Saignement: fondaparinux: plus de saignements

35 Fibrillation auriculaire Dabigatran 110 mg ou 150 mg x2/j Rivaroxaban 20 mg x1/j; 15 mg/j si cl créat entre 30 et 50 ml/min Apixaban en attente d AMM et de prix Aussi ou plus efficaces que le traitement de référence Moins d hémorragies intra-crâniennes ou mortelles

36 Etude RE-LY (FA)

37 Rocket AF intention-to-treat Primary efficacy outcome : stroke + systemic embolism Lancet Neurol, avril 2012

38 Rocket AF - Prévention secondaire Safety outcome events Major + non major clinically relevant bleeding events on-treatment

39 ARISTOTLE

40 ARISTOTLE

41 MTEV Dabigatran: pas d AMM Rivaroxaban: 15mgx2/j pendant 3 semaines puis 20 mgx1/j Apixaban: attente d AMM

42 RE-COVER (MTEV)

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44 Dabigatran et TVP: RECOVER II

45 Rivaroxaban: EINSTEIN DVT - Méthodologie : Schéma thérapeutique (1) Etude de non-infériorité, randomisée, en ouvert J1 21 jours patients avec TVP symptomatique confirmée, sans EP symptomatique R Rivaroxaban Rivaroxaban 15 mg x 2 20 mg/j Traitement 3,6,12 mois Enoxaparine 100 UI/Kg /12h, puis AVK (INR 2-3) (1) The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010 ; 363(26) :

46 Critère principal d efficacité Critères de jugement Récidive d événements thrombo-emboliques veineux symptomatiques (ETEV) : thrombose veineuse profonde (TVP) ou embolie pulmonaire (EP), conduisant ou non à un décès Critère principal de tolérance Critère composite regroupant les événements hémorragiques majeurs et les saignements non majeurs cliniquement pertinents Critère secondaire Bénéfice clinique net (réduction des ETEV + hémorragie majeures)

47 Principales caractéristiques cliniques (1) Caractéristiques Diagnostic initial, n TVP EP Cause de la MTEV, n (%) Sans facteur déclenchant Chirurgie récente ou traumatisme Immobilisation Estrogéno-thérapie Cancer actif Suites de couches Rivaroxaban (n=1 731) (60.9) 338 (19.5) 265 (15.3) 140 (8.1) 118 (6.8) 6 (0.3) Thérapie standard (n= 1 718) (1 distale) (63.0) 335 (19.5) 260 (15.1) 115 (6.7) 89 (5.2) 11 (0.6) Thrombophilie connue 107 (6.2) 116 (6.8) Antécédent de TVP, n (%) 336 (19.4) 330 (19.2) (1) The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010 ; 363(26) :

48 Résultat : Critère principal d efficacité (1/2) (1) Analyse en ITT Rivaroxaban (n= 1 731) Enoxaparine/AVK (n= 1718) Hazard ratio (IC9 5% ) p Récidive d ETEV, n (%) 36 (2.1) 51 (3.0) 0.68 ( ) < EP fatale EP non exclue Ep non fatale TVP + EP TVP Non-infériorité de Xarelto versus prise en charge conventionnelle (1) The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010 ; 363(26) :

49 3.0% 2.1% (1) The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010 ; 363(26) :

50 Résultat : Critère principal de tolérance (1) Hémorragies cliniquement significatives : hémorragies majeures + hémorragies non majeure mais cliniquement pertinente Evènement Rivaroxaban (n= 1 718) Enoxaparine/AVK (n= 1 711) Hazard Ratio (IC 95% ) p Hémorragie majeure ou hémorragie cliniquement pertinente 139 (8.1) 138 (8.1) 0.97 ( ) 0.77 Hémorragie majeure 14 (0.8) 20 (1.2) 0.65 ( ) 0.21 Conduisant au décès Au sein d un site critique Associé à une perte d Hb 2 g/dl ou transfusion de 2 U GR Hémorragie cliniquement pertinente 1 (<0.1) 5 (0.3) 3 (0.2) 3 (0.2) 10 (0.6) 12 (0.7) 126 (7.3) 119 (7.0) (1) The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010 ; 363(26) :

51 Résultat : Critères secondaires d efficacité (1) Bénéfice clinique net (critère composite regroupant le critère principal d efficacité et les événement hémorragiques majeurs) INCIDENCE (%) (RECIDIVE THROMBOEMBOLIQUE ET EVENEMENTS HEMORRAGIQUES MAJEURS) (1) The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010 ; 363(26) :

52 Einstein-EXT : Méthodologie (1) 1 197patients avec TVP ou EP symptomatiques et confirmée(s) ayant été traités pour une période de 6-12 mois soit par AVK, soit Rivaroxaban Rivaroxaban 20mg une fois par jour J1 n = 602 R 6 ou 12 mois de traitement n = n = 595 Placebo (1) The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010 ; 363(26) :

53 Critères de jugement Critère principal d efficacité Récidive d événements thromboemboliques veineux symptomatiques (ETEV) : thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou embolie pulmonaire (EP) conduisant ou non à un décès Critère principal de tolérance Evénements hémorragiques majeurs

54 Résultat : Critère principal d efficacité (1) Analyse en ITT Rivaroxaban (n = 602) Placebo (n= 594) Hazard Ratio (CI 95% ) p Récidive d ETEV, n (%) 8 (1.3) 42 (7.1) 0.18 ( ) < EP fatale En non exclue EP non fatale TVP Réduction relative du risque de récidive de 82 % (1) The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010 ; 363(26) :

55 Résultat : Critère principal de tolérance (1) Evènement Rivaroxaban (n = 598) Placebo (n = 590) Hazard ratio (IC 95% ) p Hémorragie majeure 4 (0.7) 0 NA 0.11 Fatale 0 0 Au sein d un site critique 0 0 Associée à une perte d Hb 2 G/dl ou une transfusion 2 U GR 4 0 Certains patients ont rapporté plus d un évènement Hémorragies cliniquement pertinentes (5,4 % vs 1,2 % ; p < 0,01) (1) The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010 ; 363(26) :

56 Résultat : Critère secondaire d efficacité (1/2) (1) Bénéfice clinique net : critère composite regroupant le critère principal d efficacité et les événements hémorragiques majeurs INCIDENCE (%) (CRITERE PRINCIPAL D EFFICACITE ET EVENEMENTS HEMORRAGIQUES MAJEURS) (1) The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010 ; 363(26) :

57 Embolie pulmonaire:einstein PE

58 AMPLIFY-EXTENSE, APIXABAN

59 AMPLIFY-EXTENSE, APIXABAN

60 AMPLIFY-EXTENSE, APIXABAN

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80 Prise en charge d un patient traité par dabigatran ou rivaroxaban, au long cours présentant un saignement ou nécessitant une chirurgie urgente Gilles Pernod et Pierre Albaladejo, pour le Version 1.0, 27_11_2012

81 Mise en garde Ce texte concerne la prise en charge des hémorragies graves et de la chirurgie urgente pour des patients bénéficiant d un traitement par dabigatran ou rivaroxaban dans un schéma curatif (hors prévention en chirurgie orthopédique majeure). L absence de données dans ces situations ne permet pas d émettre des recommandations, mais seulement des propositions pour la meilleure gestion possible. Une validation de ces protocoles sera nécessaire. Il est proposé de doser la concentration plasmatique des médicaments. En l absence de dosage spécifique, il est proposé de définir les conduites à tenir sur la base de tests classiques (TP/TCA). Il s agit d une solution dégradée, les tests classiques ne permettant pas d évaluer réellement les concentrations précises d anticoagulant. La détermination des seuils hémostatiques est empirique. En fonction de nouvelles données cliniques, ces propositions sont susceptibles d évoluer. Version 1.0, 27_11_2012

82 CHIRURGIE URGENTE, PRISE EN CHARGE DES HEMORRAGIES ET NACO Dans tous les cas: Noter : âge, poids, nom du médicament, dose, nombre de prises par jour, heure de la dernière prise, indication Prélever : créatininémie (calculer une clairance selon Cockcroft) dosage spécifique: temps de thrombine modifié pour dabigatran activité antixa spécifique pour le rivaroxaban Contacter le laboratoire d hémostase pour informer du niveau d urgence et discuter des examens et prélèvements à effectuer Interrompre le traitement Une comédication par de l aspirine ne change rien au raisonnement La surveillance postopératoire doit être prolongée Version 1.0, 27_11_2012

83 CHIRURGIE URGENTE et DABIGATRAN (PRADAXA ) Votre établissement dispose d un dosage spécifique de DABIGATRAN (Pradaxa ) [Dabigatran] < 30 ng /ml Opérer 30 ng/ml < [Dabigatran] < 200 ng/ml Attendre jusqu à 12 h* puis nouveau dosage** ou (si délai incompatible avec l urgence) Opérer, si saignement anormal : antagoniser l effet anti-coagulant*** 200 ng/ml < [Dabigatran] < 400 ng/ml Attendre h puis nouveau dosage** ou (si délai incompatible avec l urgence) Retarder au maximum l intervention Discuter la dialyse, notamment si Cockcroft < 50 ml/mn Opérer, si saignement anormal :antagoniser*** [Dabigatran] > 400 ng/ml Surdosage Risque hémorragique majeur Discuter la dialyse avant la chirurgie En cas d insuffisance rénale sévère, la demi-vie du dabigatran est nettement augmentée *Il n est pas possible de déterminer avec précision le délai d obtention d un seuil de 30 ng/ml, d où la mention «jusqu à 12 h» **Ce deuxième dosage peut permettre d'estimer le temps nécessaire à l obtention du seuil de 30 ng/ml ***Cette proposition s applique essentiellement aux situations d urgence où l on ne peut pas attendre : CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg en fonction de la disponibilité Pas de données disponibles sur le risque thrombotique de fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients L'antagonisation par CCP ou FEIBA ne corrige pas complètement les anomalies biologiques de l hémostase Le rfviia n est pas envisagé en première intention Version 1.0, 27_11_2012

84 CHIRURGIE URGENTE et RIVAROXAN (XARELTO ) Votre établissement dispose d un dosage spécifique de RIVAROXABAN (Xarelto ) [Rivaroxaban] < 30 ng/ml Opérer 30 ng/ml < [Rivaroxaban] < 200ng/ml Attendre jusqu à 12 h* puis nouveau dosage** ou (si délai incompatible avec l urgence) Opérer, si saignement anormal : antagoniser l effet anticoagulant*** 200ng/ml < [Rivaroxaban] < 400 ng/ml Attendre h puis nouveau dosage** ou (si délai incompatible avec l urgence) Retarder au maximum l intervention Opérer, si saignement anormal : antagoniser*** [Rivaroxaban] > 400 ng/ml Surdosage Risque hémorragique majeur *Il n est pas possible de déterminer avec précision le délai d obtention d un seuil de 30 ng/ml, d où la mention «jusqu à 12 h» **Ce deuxième dosage peut permettre d'estimer le temps nécessaire à l obtention du seuil de 30 ng/ml ***Cette proposition s applique essentiellement dans les situations d urgence où l on ne peut pas attendre : CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg en fonction de la disponibilité Pas de données disponibles sur le risque thrombotique de fortes doses de CCP ou de FEIBA L'antagonisation par CCP ou FEIBA ne corrige pas complètement les anomalies biologiques de l hémostase Le rfviia n est pas envisagé en première intention Version 1.0, 27_11_2012

85 CHIRURGIE URGENTE et DABIGATRAN (PRADAXA ) Il s agit d une solution dégradée en cas d indisponibilité immédiate de dosage spécifique. Elle ne garantit pas de manière formelle l absence de complications hémorragiques TCA 1.2 et TP 80 % Opérer 1.2 < TCA 1.5 ou TP < 80 % Attendre jusqu à 12 h* et obtenir un dosage spécifique / nouveau TP- TCA ou (si délai incompatible avec l urgence) Opérer, si saignement anormal : antagoniser *** TCA > 1.5 Attendre h et obtenir un dosage spécifique / nouveau TP-TCA ou (si délai incompatible avec l urgence) Si Cockcroft < 50 ml/mn, obtenir un dosage spécifique, pour dépister un surdosage et/ou discuter une dialyse Retarder au maximum l intervention Opérer, si saignement anormal :antagoniser*** En cas d insuffisance rénale sévère, la demi-vie du dabigatran est nettement augmentée * Il n est pas possible de déterminer avec précision le délai d obtention d un seuil TCA 1.2 et TP %, d où la mention «jusqu à 12 h» ** Cette proposition s applique essentiellement dans les situations d urgence où l on ne peut pas attendre: CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg en fonction de la disponibilité Pas de données disponibles sur le risque thrombotique de fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients L'antagonisation par CCP ou FEIBA ne corrige pas complètement les anomalies biologiques de l hémostase Le rfviia n est pas envisagé en première intention Version 1.0, 27_11_2012 Remarque : Les TP-TCA peuvent être perturbés pour d autres raisons que l anticoagulant. On pourra recourir, dans un second temps, à l analyse du temps de thrombine (TT), si disponible, qui s il est normal, permet d exclure la présence de dabigatran.

86 CHIRURGIE URGENTE et RIVAROXABAN (Xarelto ) Il s agit d une solution dégradée en cas d indisponibilité immédiate de dosage spécifique. Elle ne garantit pas de manière formelle l absence de complications hémorragiques TCA 1.2 et TP 80 % Opérer 1.2 < TCA 1.5 ou TP < 80 % Attendre jusqu à 12 h* et obtenir un dosage spécifique / nouveau TP-TCA ou (si délai incompatible avec l urgence) Opérer, si saignement anormal : antagoniser *** TCA > 1.5 Attendre h et obtenir un dosage spécifique pour dépister un vrai surdosage ou (si délai incompatible avec l urgence) Retarder au maximum l intervention Opérer, si saignement anormal : antagoniser*** *Il n est pas possible de déterminer avec précision le délai d obtention d un seuil TCA 1.2 et TP %, d où la mention «jusqu à 12 h» **Cette proposition s applique essentiellement dans les situations d urgence où l on ne peut pas attendre: CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg en fonction de la disponibilité Pas de données disponibles sur le risque thrombotique de fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients La réversion par PPSB ou FEIBA ne corrige pas complètement les anomalies biologiques de l hémostase Le rfviia est une option en dernier recours Version 1.0, 27_11_2012 Remarque : Les TP-TCA peuvent être perturbés pour d autres raisons que l anticoagulant. On pourra recourir, dans un second temps, à l analyse de l activité antixa, si disponible, qui si elle est normale, permet d envisager une concentration de rivaroxaban < 30 ng / ml.

87 SAIGNEMENT et DABIGATRAN (Pradaxa ) ou RIVAROXABAN (Xarelto ) Votre établissement dispose d un dosage spécifique de DABIGATRAN (Pradaxa ) ou RIVAROXABAN (Xarelto ) Hémorragie dans un organe critique (intracérébral, sous dural aigu, intra-oculaire ) 1) FEIBA UI / kg* ou 2) CCP 50 UI / kg* Si [ ]** < 30 ng / ml : pas d antagonisation Hémorragie grave selon la définition HAS 2008 (hors cas précédent) Privilégier un geste hémostatique si réalisable Si pas de geste hémostatique immédiat et si [ ]** > 30 ng / ml Discuter l antagonisation*** (pas toujours nécessaire) * Fonction de la disponibilité. Pas de données disponibles sur le risque thrombotique des fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients ** [ ] signifie concentration *** CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg Le rfviia n est pas envisagé en première intention Version 1.0, 27_11_2012

88 SAIGNEMENT et DABIGATRAN (Pradaxa ) ou RIVAROXABAN (Xarelto ) Il s agit d une solution dégradée en cas d indisponibilité immédiate de dosage spécifique Hémorragie dans un organe critique (intracérébral, sous dural aigu, intra-oculaire ) 1) FEIBA UI / kg * ou 2) CCP 50 UI / kg* Si ratio TCA 1.2 et TP 80 % : pas d antagonisation Hémorragie grave selon la définition HAS 2008 (hors cas précédent) Privilégier un geste hémostatique si réalisable Si pas de geste hémostatique immédiat Et si ratio TCA > 1.2 (isolé) ou TP < 80 % Discuter l antagonisation** (pas toujours nécessaire) et obtenir un dosage spécifique * Fonction de la disponibilité. Pas de données disponibles sur le risque thrombotique des fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients ** CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg Le rfviia n est pas envisagé en première intention Version 1.0, 27_11_2012

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