QUESTION 1. Elle vous dit ne pas supporter les piqûres et vous pensez lui introduire un AOD. Les 3 molécules sur le marché français sontelles

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2 QUESTION 1 Mme C., 40 ans, obèse et insuffisante veineuse, vous consulte pour une douleur du membre inférieur droit apparue brutalement, avec gonflement modéré associé. Cliniquement, vous suspectez une TVP surtout quand elle vous parle d antécédents familiaux de phlébites chez son père et d une phlébite diagnostiquée à droite pendant sa grossesse. Elle vous dit ne pas supporter les piqûres et vous pensez lui introduire un AOD. Les 3 molécules sur le marché français sontelles utilisables? OUI, mais nombre de prise par jour différentes et modalités différentes

3 DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN 150mg mg Après un traitement parentérale de 5 jours 15mg mg pendant 21 jours puis 20mg/jour 10mg mg puis 5mg. 0. 5mg

4 INITIATION Dépendante des indications:

5 Prévention des ETEV post-chirurgies programmées pour prothèses totale de hanche (PTH) ou de genou (PTG) Prévention de l AVC et de l embolie systémique (ES) chez les patients adultes avec fibrillation atriale non valvulaire (FANV) associée à un ou plusieurs facteurs de risque 75mg Situation à risque hémorragique: 2 gél. 1x/jour DABIGATRAN (Pradaxa ) 110mg 2 gél. en 1x/jour Situation à risque hémorragique: 1 gél. 2x/jour 150mg 1 gél. 2x/jour 10mg 1 cp. 1x/jour RIVAROXABAN (Xarelto ) 15mg 20mg Situation à risque hémorragique: 1 cp 1x/jour 1 cp. 1x/jour APIXABAN(Eliquis ) 2,5mg 1 cp. 2x/jour Situation à risque hémorragique: 1 cp 2x/jour 5mg 1 cp. 2x/jour 15mg EDOXABAN(Lixiana ) 30mg 60mg/jour en 1 prise 60mg

6 Traitement de la TVP et prévention des récidives sous forme de TVP et d EPsuite à une TVP aigüe 1 ère phase de traitement 2 ème phase de traitement 3 ème phase de traitement 75mg DABIGATRAN (Pradaxa ) 110mg De J0 àj4 Anticoagulant par voie injectable À partir de J5 Situation à risque hémorragique: 1 gél. 2x/jour 150mg 1 gél. 2x/jour 10mg RIVAROXABAN(Xarelto ) 15mg De J0 à J21 1 cp 2x/jour Situation à risque hémorragique dans certains cas:1 cp 1x/jour 20mg 1 cp. 1x/jour APIXABAN(Eliquis ) 2,5mg De J0 De J7 5mg à J6 2 cp. 2x/jour à M6 1 cp. 2x/jour À partir de M6 1 cp.2 fois/jour EDOXABAN(Lixiana ) 15mg 30mg 60mg De J0 à J5 Anticoagulant par voie injectable À partir de J6 1 prise/jour

7 Remarque: -Le BETRIXABAN est actuellement en cours d étude de phase III (dit «APEX») dans la prévention des ETEV chez les patients ayant été hospitalisés pour un évènements médical grave (AVC, infection, décompensation cardiaque ou pulmonaire, ) et sortis d hospitalisation.

8 QUESTION 2 Mr P., 54 ans, travailleur dans le bâtiment, est sous AVK depuis 2 ans pour une AC/FA découverte sur un AIT. Il a été traité par de la COUMADINE initialement, changée après 3 mois du fait d un équilibre très instable des INR par du PREVISCAN. Depuis, il reste avec des modifications de doses fréquentes de PREVISCAN, et des séquences parfois rocambolesques de prises (3/4cp pdt3 jours et ½ le 4 ème jour ). Vous exprimant cette difficulté, vous lui parlez des AOD et notamment du RIVAROXABAN. Son dernier INR d hier est de 2,12: peut-il ne pas prendre son AVK ce soir et commencer le RIVAROXABAN dès demain? OUI

9 RELAIS 1/ AVK => AVK vers AOD Le traitement par un AVK doit d abord être interrompu et le traitement par l AOD peut débuter dès que l INR est: - < 2 pour APIXABAN et DABIGATRAN dans la prévention des AVC et des embolies systémiques - 2,5 pour RIVAROXABAN dans le traitement des TVP, EP et en prévention des récidives - 3 pour RIVAROXABAN dans la prévention des AVC et embolies systémiques

10 => AOD vers AVK

11 2/ Héparines => Héparines vers AOD => AOD vers Héparines

12 3/ InterAOD

13 QUESTION 3 Mme P., 68 ans, 43kg, vient vous voir une semaine après sa sortie d hôpital car on lui a découvert un problème de cœur et elle a de nouveaux traitements en plus de son ESIDREX qu elle avait pour son HTA. Vous n avez bien évidemment pas reçu le courrier On note dans ses atcdtsune insuffisance rénale modérée (Cockroftà 52ml/min) Vous regardez son ordonnance: 1/ CO-RENITEC 20/12,5mg 1cp le matin 2/ BISOPROLOL 2,5mg 1cp le matin 3/ DABIGATRAN 110mg 1 gél. Matin et soir Partez-vous sur une surveillance de la fonction rénale tous les 6 mois? OUI, fréquence non définie mais DABIGATRAN C-I en cas d IR sévère et poids extrême plus à risque

14 SURVEILLANCE Surveillance clinique concernant le risque hémorragique Surveillance biologique: => Fonction rénale (sur Cockroft++), tous les 3 à 4 mois si personne âgée => Fonction hépatique avant initiation et en cas d évènements intercurrents à risque de modification Réflexion sur le rapport bénéfice/risquerécurrente, en particulier chez la personne âgée Réévaluer les interactions médicamenteuses en cas d introduction d un autre traitement

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16 Prescrivez-vous un bilan de coagulation et si oui lequel pour la surveillance du risque hémorragique? NON, pas d indication car peu de fiabilité En pratique, bilan réalisé en cas de complications hémorragiques graves ou chirurgies en urgences, ou en cas de prise en charge des chirurgies et actes invasifs Les tests quantitatifs sont à privilégier (en vallée, c est-àdire juste avant la prochaine prise après 24h)

17 QUESTION 4 Mr D., 68 ans, est sous traitement par DABIGATRAN introduit par le cardiologue pour sa FA depuis maintenant 3 ans qu il tolère correctement. Il vient vous voir 3 fois en 3 mois pour une baisse de moral importante avec syndrome dépressif clinique clair: il a une indication et accepte un traitement antidépresseur. Vous choisissez en première intention de la PAROXETINE, est-ce possible? OUI en théorie mais association déconseillée donc rapport bénéfice/risque Le traitement est bien toléré et Mr D. se sent beaucoup mieux après une évaluation à 6 mois. Par contre il présente une dermite séborrhéique de la face que vous souhaitez traiter par KETOCONAZOLE gel, le pouvez-vous? OUI en théorie car C-I uniquement avec KETOCONAZOLE par voie systémique mais en pratique

18 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Avantage vs AVK en nombre 1/ Liées à la glycoprotéine-p (P-gp) dont les AOD sont tous substrats: - Les inhibiteurs (ex.: KETOCONAZOLE, CICLOSPORINE, AMIODARONE, VERAPAMIL ) peuvent entrainer une augmentation des concentrations plasmatiques des AOD. - Les inducteurs (ex.: anticonvulsivants inducteurs enz., RIFAMPICINE ) peuvent entrainer une diminution des concentrations plasmatiques, en particulier le DABIGATRAN 2/ Liées au CYP3A4, surtout concernées par l APIXABAN et le RIVAROXABAN qui sont substrats du CYP3A4 hépatiques 3/ Interactions avec les autres médicaments à effet anticoagulant

19 - Rouge= C-I - Orange= déconseillé/non recommandé - Jaune= prudence/survei llance/adaptatio n

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21 AUTRES MODALITÉS PRATIQUES En cas d oubli: => Prise du cp. oublié si délai <8h si prise 1 fois/jour, <4h si 2 fois/jour => Ne pas doubler la dose suivante si délai dépassé, prendre le cp. comme d habitude Régime alimentaire: pas de modification, avec prise possible au cours ou en dehors des repas (sauf RIVAROXABAN 20mg car biodisponibilité +39% avec alimentation donc au cours des repas, peut-être également EDOXABAN car +) Intégrité de la forme galénique (gélule, cp.): => Ne pas ouvrir ou croquer les gélules de DABIGATRAN car biodisponibilité + 75% => Pas d influence pour RIVAROXABAN, non testé pour APIXABAN et EDOXABAN

22 Demi-vie courtes: => 12h pour APIXABAN et DABIGATRAN, idem chez sujet âgé pour RIVAROXABAN (5-9h chez jeune) Concentration max.: => atteinte en 0,5 à 2h pour DABIGATRAN (sauf en post-op. = 6h) et 2 à 4h pour RIVAROXABAN et APIXABAN Mesures d urgences:

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24 CONCLUSION Temps de recul d utilisation faible par rapport aux AVK mais médicaments présentant des caractéristiques intéressantes dans la définition d un anticoagulant idéal: -Voie orale - Une prise quotidienne maximum - Délai d action rapide - Peu d interaction médicamenteuse - Effet anticoagulant prévisible sans suivi biologique - Marge thérapeutique étroite - Faible variabilité inter-individuelle - Existence d un antidote - Coût journalier faible

25 Entre la pertinence réelle des études sur les AOD vs AVK (cf. Prescrire), l ampleur rapide de prescription des AOD (en 1 ère intention dans la FA selon société de cardiologie++), les risques et contraintes inhérents aux AVK,, l intérêt des patients en pratique que faire? Faire preuve de bon sens À l heure actuelle, les recommandations de l Académie Nationale de Médecine semblent adaptées: 1/ Alternative aux AVK car peu différents en terme d efficacité et de risque hémorragique 2/ La prudence voudrait qu un patient bien équilibré par un AVK poursuive son tt. sans envisager de substitution 3/ Si prescription en première intention, les indications sans le recul suffisant devraient être celles-ci: => Patients sous AVK mais INR labile => Patients avec C-I aux AVK ou mauvaise tolérance => Patients acceptant mal les contraintes liées à la surveillance => Patients incapables d adapter convenablement leur posologie à l INR

26 ACTUALITÉS Magazine «pièce à convictions => Médicaments: effets secondaires ou mortels» diffusé le 26/04/17 sur France 3 a réalisé une enquête sur le DABIGATRAN: - Prescriptions injustifiées de cet AOD vs AVK par rapport à leur prix et leur coût pour la collectivité - Risques hémorragiques importants sans antidote - Plus de 230 morts en France, 540 aux Etats-Unis avec notamment des procès qui ont amené à ce que le laboratoire Boehringer paye de fortes indemnisations pour limiter aussi la diffusion de l information. Intérêt de la déclaration à la pharmacovigilance++

27 BIBLIOGRAPHIE Rapport ASNM 2014 Formation de médecine générale sur les anticoagulants (Compiègne 2014) Journées de la fédération française de médecine polyvalente 2016 (Anticoagulants oraux directs: quoi de neufs en 2016?) Rapport du 10 juin 2014 sur les AID de l Académie Nationale de Médecine Thèse du Dr Hu Loïc pour le DE de docteur en pharmacie: «Antidote des Anticoagulants Oraux directs: Impact en pratique»