10èmes Journées du GERPAC, 5 Octobre 2007, Mol, Belgique Règles de BPF de médicaments Cytostatiques en petites quantités suisses

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1 Règles de Bonnes Pratiques Règles de de Fabrication de médicaments Bonnes Pratiques cytostatiques de Fabrication en petites de médicaments quantités cytostatiques suisses en petites quantités Dr. Farshid Sadeghipour suisses Pharmacie des HUG Dr. Farshid Sadeghipour 10èmes Journées Pharmacie du des GERPAC, HUG 5 Octobre 2007, Mol, Belgique 10èmes Journées du GERPAC, 5 Octobre 2007, Mol, Belgique 1 BPF de médicaments en petites quantités : Première édition, période de consultation Juillet 2005 : Mise en application définitive avec introduction dans la Ph. Helv. 9.4 Chapitres 20.1 (Règles) et 21.1 (Commentaires) Force de LOI Chapitres principaux 1. Gestion de la Qualité 2. Personnel 3. Locaux et équipements 4. Documentation 6. Contrôle de Qualité 7. Fabrication en Sous-traitance 8. Réclamations et retrait des produits 9. Auto-inspection 2 1

2 BPF de médicaments cytostatiques en petites quantités 2006 : Ph. Helv. 10 Chapitres 20.2 (Règles) & Système d assurance qualité 2. Personnel Généralités et Exigences générales 3. Locaux et Equipement Zones de stockage Zones de contrôle de qualité Zones annexes Equipements 4. Documentation 5. Contrôle de qualité 6. Fabrication en sous-traitance 7. Réclamation 8. Auto-inspection 3 Domaine d application Ces règles complètent les Règles de Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) de médicaments en petites quantités pour la fabrication de médicaments cytostatiques qui présentent des propriétés toxiques particulières. Elles décrivent la fabrication de médicaments cytostatiques en petites quantités qui se déroule dans des postes de sécurité biologique ou des isolateurs (essentiellement en milieu clos). Elles ne s'appliquent pas à la confection : dans ce cas la reconstitution de médicaments cytostatiques : préparation d un médicament prêt à l emploi selon les instructions concrètes de l information professionnelle du fabricant en vue de son administration au patient par son médecin traitant 4 2

3 2. Personnel Qualification du personnel Formation et formation continue Documentation de la formation et de la formation continue avec qualification et requalification des formations : minimum une fois/an Personnel de nettoyage formé aux dangers des cytostatiques et exigences de la production stérile Personnel de transport doit être instruit sur les particularités de la manipulation des cytostatiques 5 2. Personnel Formation et formation continue techniques de travail aseptiques et hygiène locaux, équipements (machines, accessoires) : leur fonctionnement, leur entretien et leur nettoyage effets et effets indésirables des matières premières présentant un risque toxique particulier manipulation des matières présentant un risque toxique particulier (stockage, fabrication, transport) y compris les sources de dangers comportement à adopter en cas de casse ou d'accidents, en particulier les mesures à prendre en cas de libération de substance avec un risque toxique particulier élimination des restes de substances présentant un risque toxique particulier et du matériel contaminé 6 3

4 2. Personnel Hygiène du personnel Habillement adéquat pour le travail dans les PSB Habillement de protection plus simples pour le Isolateurs L'habillement adéquat devrait être changé au minimum une fois par jour. Les gants doivent être changés plusieurs fois par jour en fonction de la durée d'utilisation, des substances utilisées et des risques de contaminations croisées spécifiques. Éviter les contaminations provenant des zones sales Les vêtements en étoffe devraient être collectés dans des contenants appropriés et selon les possibilités lavés séparément, afin d'éviter une contamination croisée. Lors du nettoyage des vêtements en étoffe imperméable et imprégnés les indications des fabricants concernant le nettoyage de ces vêtements devraient être respectées Locaux et équipements La fabrication de cytostatiques doit se dérouler dans un local à atmosphère contrôlée avec un isolateur ou un PSB appropriés pour cytostatiques. Zones à atmosphère contrôlé qualifiées et re-qualifiées La qualité de l'air de la pièce environnant l'isolateur doit être contrôlée et dépend de la conception et de l'utilisation de l'isolateur. Exigences minimales de conception correspondent aux recommandations des BPF industrielles (Annexe 1 des BPF EU-PIC/S) 8 4

5 3. Locaux et équipements Les isolateurs et les PSB doivent être validés, utilisés, entretenus et nettoyés selon les normes. Ceci concerne tant la fabrication ad hoc que la fabrication par lot. Leur capacités de fonctionnement doit être contrôlée au minimum une fois / an. EN / DIN et seuls PSB DIN , partie 10 en cours Pour les isolateurs à pression positive des mesures adéquates devraient être prises afin de protéger le personnel et l'environnement de la contamination par des cytostatiques en cas d'incident (par exemple rupture de l'imperméabilité de l'isolateur). Le Matériel de mesure, de pesée et d enregistrement et de contrôle doit présenter la précision nécessaire. L étalonnage et le bon fonctionnement vérifiés à intervalles convenables avec protocoles écrits et contrôles documentés : Logbook (registre de l équipement) 9 3. Locaux et Equipements Locaux : Environnement de travail : ZAC avec exigences minimales selon les recommandations PIC/S Travail aseptique : en Classe BPF A Classification de la ZAC : selon le type d équipement de production (PSB, Isolateur) pour atteindre la QUALITE de l AIR EXIGEE et selon les GMP du PIC/S et selon le risque de contamination microbiologique Risque de contamination microbiologique Elevé Moyen Bas Environnement ZAC du PSB B C D Environnement ZAC de l isolateur D D D 10 5

6 4. Documentation Spécifications Instructions de fabrication et de conditionnement Protocoles de fabrication de conditionnement et de contrôle (Comptes rendus) = traçabilité de chaque lot Procédures et autres documents EXCEPTION Les préparations «Ad-hoc» ne nécessitent pas de : Spécifications Instructions de fabrication (Ordonnance médicale suffit) Compte-rendu de fabrication (registre des ordonnances ou ordonnancier) Contrôle de produit intermédiaire ou fini, Validation 11 Fabrication Acquisition PRODUCTION Entrée de marchandise Préparation galénique (PIC/S : «Processing» Conditionnement Contrôle de qualité Libération Stockage Livraison pour distribution 12 6

7 Prévention des contaminations croisées Utilisation des systèmes clos afin de diminuer les risques microbiologiques et chimiques Validation de la prescription par le pharmacien avant d établir le protocole de production Utilisation autant que possible du matériel à usage unique stérile et des dispositifs médicaux munis d une marque de conformité Articles de conditionnement à usage unique Assurer l étanchéité des récipients et de l emballage INDIVUDUEL externe Identification claire et lisible Transport dans des contenants incassables, étanches et clairement identifiés 13 Lors de production aseptique de cytostatiques la réduction du risque de contamination microbienne se trouve au premier plan. Facteurs avec un risque de contamination microbienne : la durée de stabilité prévue du médicament produit jusqu'à son utilisation (utilisation immédiate, conservation jusqu'à 24 heures, conservation de plus de 24 heures) y compris la durée d'utilisation (injection, perfusion d'une durée plus longue) les conditions de stockage (par exemple réfrigérateur, température ambiante) une durée de conservation suffisante du médicament le nombre de patients pour lesquels le lot fabriqué du médicament est utilisé le nombre d'étapes de production effectuées jusqu'à l'obtention du médicament prêt à l'emploi 14 7

8 Valider le procédé général de fabrication afin d assurer la stérilité du produit final La simulation d'un processus de fabrication avec un milieu de culture stérile devrait comprendre un nombre d'unités fabriquées en relation avec le volume de production et être effec-tuée à la fin d'une journée de travail. Comme milieu de culture liquide un milieu à l'hydrolysat de caséine et de soja selon la Ph. Eur. est recommandé Les récipients remplis devraient être incubés 15 Le contrôle de la plausibilité devrait comprendre au minimum les données du patient et les données concernant le médicament prescrit: nom, prénom, date de naissance et le cas échéant sexe du patient. le cas échéant le poids, la taille et la surface corporelle du patient. des données spécifiques au patient (par exemple clearance) le schéma thérapeutique (y compris l'indication) le(s) cytostatique(s) prescrit(s) et d'autres médicaments prescrits dans le cadre du même schéma thérapeutique (genre et quantité) le dosage standard ainsi que le dosage individuel qui en résulte les facteurs de correction pour les adaptations de dosage indiqués données sur le diluant (type et quantité) compatibilité entre les différents constituants type d'administration (bolus, perfusion courte ou perfusion), mode d'administration (intrathécal), système d'administration, heure d'administration, date d'administration et durée d'administration interactions avec d'autres médicaments prescrits 16 8

9 Le médicament doit comporter les indications suivantes: nom et adresse de la pharmacie ayant fabriqué le médicament nom, prénom et date de naissance du patient. le cas échéant nom et adresse du service demandeur (par exemple cabinet médical, unité de soins) nom du médicament composition qualitative et quantitative de tous les principes actifs contenu en masse ou en volume mode d'administration le cas échéant indications d'emploi indications de stockage date, si nécessaire, heure de la fabrication délai d'utilisation autres indications assurant la qualité, par exemple concernant le transport (chaîne du froid) numéro de lot Contrôle de la qualité Equipement, compte-rendu, responsabilité Échantillonnage Contrôle Libération Matières premières: test d identité Contrôle de qualité final pour les séries Libération des lots obligatoire, avec une date de péremption Conservation d un échantillon jusqu à la date de péremption MAIS pour les CYTOSTATIQUES : préparation magistrale «Ad-hoc» 18 9

10 9. Auto-inspection Audits internes réguliers sur l ensemble des éléments de la fabrication: AQ Production CQ 19 Conclusions BPF générales Très strictes et contraignantes pour les petites structures BPF Cytostatiques plus adaptées à la pratique posent des exigences minimales : ne produire que si possibilité de conformité aux BPF les bases pour une assurance de qualité acceptable : Médicaments STERILES et TOXIQUES 20 10