Recommandation de traitement pour les patientes souffrant d un cancer du sein à récepteur hormonal positif : Influence du test Oncotype DX.

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1 En-tête Résumé du protocole d étude Titre de la demande : Recommandation de traitement pour les patientes souffrant d un cancer du sein à récepteur hormonal positif : Influence du test Oncotype DX. No du protocole : SAKK 26/10 Demandeur : Autres collaborateur/trice(s) : Version de la demande / date : Version 1.X, Contexte de l étude : Les patientes souffrant d un cancer du sein reçoivent généralement, après l opération, un traitement médicamenteux complémentaire (appelé «traitement adjuvant»), afin de réduire le risque de récidive et de décès. Les oncologues recommandent une chimiothérapie adjuvante aux patientes souffrant d un carcinome sans récepteur aux œstrogènes (RE-nég.). Les patientes avec carcinome à récepteur aux œstrogènes (REpos.) reçoivent une hormonothérapie éventuellement associée à une chimiothérapie complémentaire. Dans ce dernier cas, l avantage de l hormonothérapie est indiscutable ; le bénéfice supplémentaire d une chimiothérapie éprouvante est par contre difficile à évaluer [1,4,5]. Les tests d expression génétique modernes tels que l Oncotype DX peuvent aider à évaluer avec plus de certitude l indication d une chimiothérapie adjuvante, en cas de cancer du sein RE-pos. [2,3,5,6]. Hypothèse: Objectif de l étude : L objectif de l étude est d analyser si, et dans quelle mesure, le test Oncotype DX modifie la recommandation thérapeutique. L avantage complémentaire de la chimiothérapie adjuvante est prouvé pour un «Recurrence Score» (taux de récurrence) élevé, alors que l'hormonothérapie seule est indiquée dans le cas d un taux de récurrence bas. Critère d évaluation primaire : Critères d évaluation secondaires : Déroulement de l étude : Étude de cohorte prospective avec recrutement multicentrique. Il ne s agit pas d une étude thérapeutique ou d une étude d intervention. Cette étude analyse uniquement si la recommandation de traitement est modifiée suite à l utilisation du test d expression génétique Oncotype DX. Le graphique ci-dessous résume les différentes étapes du processus de l étude pour une patiente.

2 Résumé du protocole 2/5 Le médecin d étude local est informé de l étude et a signé le consentement Toutes les patientes souffrant d un cancer du sein avec tumeur à récepteur aux œstrogènes positif, HER2-négatif, N0 ou N1-3+ sont enregistrées sur la liste «Patient screening and enrollment» Première recommandation du Tumor board Premier entretien avec la patiente sur les possibilités de traitement Première décision partagée La patiente est informée de l étude et a donné son consentement pour la collecte des données de base La patiente ne consent pas à la collecte des données de base. Non inclue dans l étude, pas de collecte de données Pré-enregistrement de la patiente auprès du Centre de Coordination du SAKK (SAKK CC), Anonymisation et attribution d un numéro d identification unique (Pat-ID) La patiente convient et a signé la déclaration de consentement à la participation à l étude La patiente ne convient pas ou ne donne pas son consentement à la participation Non incluse dans l étude, seules les données de base sont collectées Enregistrement de la patiente auprès du SAKK CC Le service local de pathologie envoie des coupes de tissu cancéreux à Genomic Health Inc. (GHI) aux USA, au Prof. Jaggi à Berne et au PD Dr Varga à Zürich Les résultats du test (Recurrence Score ou RS) sont envoyés de GHI au SAKK CC et aux centres Deuxième recommandation du Tumor board après réception des résultats RS Deuxième entretien avec la patiente sur les possibilités de traitement, tenant compte des résultats RS Deuxième décision partagée La thérapie systémique adjuvante est débutée Documentation du traitement adjuvant planifié et de son initiation (hormonothérapie avec ou sans chimiothérapie)

3 Résumé du protocole 3/5 Critères d inclusion et d'exclusion des personnes participant à l'essai : Il est à noter qu il faut différencier les critères de screening, des critères d inclusion pour la collecte des données, ainsi que des critères d'inclusion/exclusion pour la participation à l étude. Critères de screening 1. Patiente, 18 ans 2. Carcinome mammaire primaire résecté (résection R0) 3. Cancer du sein RE-pos. (défini comme au moins 10% de cellules malignes RE-pos.) 4. Négativité HER2 établie par immunohistochimie (0 ou 1+) ou par FISH (négatif si quotient 2,0) 5. pn0 ou pn1a (1-3 ganglions lymphatiques touchés) établi par la technique du ganglion lymphatique sentinelle ou par dissection axillaire Critères d inclusion pour la collecte des données 1. Déclaration de consentement écrite à la collecte des données de base (dites aussi «Baseline») 2. Taille de la tumeur (en mm) 3. Résultats (en %) des cellules tumorales avec récepteurs aux œstrogènes positifs et des cellules tumorales avec récepteurs à la progestérone positifs, dans le tissu invasif 4. Taux de prolifération (expression de Ki-67, en %) 5. Grade du tissu tumoral (grade de Bloom-Richardson-Elston modifié) Critères pour la participation à l étude Critères d'inclusion 1. Déclaration de consentement écrite pour la participation à l étude SAKK 26/10 2. Pas de contre-indication médicale à la réalisation d une chimiothérapie 3. Présence d une quantité suffisante de tissu cancéreux pour effectuer 39 coupes tissulaires (35 non colorées, 4 colorées avec hématoxyline et éosine (H&E)) 4. Statut de performance 0-1 (bon état général) Critères d'exclusion 1. Grossesse 2. Cancer du sein invasif bilatéral 3. Tumeur T4 ou pt4 4. Diagnostics psychiatrique ou médical actuels pouvant interférer avec la capacité de la patiente à participer à l étude 5. Métastatisation connue du cancer du sein (M1) Déroulement de l étude Après opération, le tissu tumoral est analysé : le rapport pathologique comprend des indications sur la taille de la tumeur, les ganglions lymphatiques distants de la tumeur mais touchés, le grade de la tumeur et le taux de prolifération, l invasion vasculaire, les récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone, et l expression HER2 et/ou l amplification génétique HER2. Sur cette base, la première conférence du Tumor board émet une première recommandation concernant le traitement adjuvant (pour ou contre une chimiothérapie complémentaire). La patiente est informée de cette recommandation du Tumor board lors du premier entretien avec le médecin. Ce dernier demande alors à la patiente si elle consent à la collecte des données de base sur sa tumeur et sa personne. Si elle est d accord, sa participation à l étude et à la réalisation du test Oncotype DX est proposée. Le test Oncotype DX est mis gratuitement à disposition dans le cadre de cette étude. A cet effet, des coupes du tissu tumoral sont préparées, étiquetée de manière anonymisée et envoyées aux USA. Le test génétique y sera réalisé par la société Genomic Health Inc.. Après réception des résultats du test, le meilleur traitement adjuvant sera de nouveau discuté lors d un (deuxième) Tumor board (après deux semaines environ). Ce faisant, la première recommandation thérapeutique pourra être maintenue ou modifiée. La deuxième recommandation sera ensuite discutée de nouveau entre le médecin et la patiente. La décision d une chimiothérapie adjuvante sera prise en commun avec la patiente. La participation à l'étude se termine pour elle avec l initiation du traitement adjuvant.

4 Résumé du protocole 4/5 Un test de grossesse sera réalisé avant le début de l étude chez les patientes préménopausées pouvant tomber enceintes. Médicaments de l étude Aucun médicament n est étudié pendant cette étude, seul le tissu cancéreux est analysé à l aide du test d expression génétique Oncotype DX. Oncotype DX est un test diagnostique qui peut aider les médecins oncologues à recommander le meilleur traitement adjuvant possible. Ce test permet d obtenir d avantages d information sur les caractéristiques biologiques de la tumeur des patientes, souffrant de certaines formes de cancer du sein. En complément d autres informations, les résultats du test Oncotype DX peuvent aider les patientes et leurs médecins à décider si une chimiothérapie devrait ou non faire partie du plan de traitement. En effet, ce test peut permettre de mieux évaluer le risque de récidive du cancer chez la patiente. Le test Oncotype DX analyse l importance et l activité de 21 gènes du tissu tumoral d une patiente (16 gènes sont liés au développement du cancer, 5 sont des gènes de contrôle). Le résultat du test est appelé «Recurrence Score» (résultat du risque de récurrence) et est une valeur numérique corrélant avec le risque de récidive individuel. En guise d examen complémentaire, le test d expression génétique RISK_25 ainsi qu une analyse centrale du test de Ki-67 sont également réalisés sur le tissu cancéreux [7,8]. Le graphique qui suit résume le déroulement des différentes analyses effectuées sur le tissu cancéreux. Patiente enregistrée Le service local de pathologie prépare 39 coupes à partir du tissu cancéreux et les expédie pour la suite de l analyse à : (35 coupes non colorées, 4 colorées avec H&E) 15 coupes non colorées pour le test Oncotype DX Genomic Health Inc., USA 15 coupes non colorées (+2 colorées H&E) pour l analyse moléculaire Prof. Jaggi, Recherche clinique, Bern 5 coupes non colorées (+2 colorées H&E) pour l analyse centrale de Ki-67 PD Dr Varga, Pathologie, USZ Test Oncotype DX Recurrence Score Analyse moléculaire Scores RISK_25 et PRO_10 Détermination centrale de Ki-67 Résultats Oncotype DX Résultats RISK_25 et PRO_10 Résultats Ki-67 central SAKK CC, Centres SAKK CC SAKK CC

5 Résumé du protocole 5/5 Concept de l évaluation statistique : Justification du nombre de patients : Le nombre total des patientes à inclure (taille de l échantillon) est de 175. Risques / charges / désagréments: Il n y a aucun risque pour la patiente. Une certaine charge psychologique pourrait apparaitre dans la mesure où l étude confronte la patiente à l insécurité concernant le traitement adjuvant optimal («Faut-il procéder à la chimiothérapie complémentaire ou non?»). De plus, l entretien concernant le traitement adjuvant aura lieu deux fois : une première fois avant la réalisation du test Oncotype DX, et une deuxième fois après sa réalisation. Nous estimons que le deuxième entretien aura lieu deux à trois semaines après le premier. La patiente doit donc attendre ; cependant, elle reçoit ensuite des informations complémentaires pouvant l aider lors de sa prise de décision. Le temps d attente est sans importance pour le traitement, puisque le traitement adjuvant peut être débuté jusqu à 2 mois après l opération. Références : 1. Thurlimann, B., et al., Is chemotherapy necessary for premenopausal women with lowerrisk node-positive, endocrine responsive breast cancer? 10-year update of International Breast Cancer Study Group Trial Breast Cancer Res Treat, (1): p Paik, S., et al., Gene expression and benefit of chemotherapy in women with nodenegative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol, (23): p Albain, K.S., et al., Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol, (1): p Goldhirsch, A., et al., Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer Ann Oncol, (8): p Goldhirsch, A., et al., Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer Ann Oncol, (8): p Paik, S., et al., A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med, (27): p Antonov, J., et al., Molecular risk assessment of BIG 1-98 participants by expression profiling using RNA from archival tissue. BMC Cancer, (1): p Oberli, A., et al., Expression profiling with RNA from formalin-fixed, paraffin-embedded material. BMC Med Genomics, : p. 9.