Immunointervention (introduction) DFGSM Pr Michel Abbal

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1 Immunointervention (introduction) DFGSM Pr Michel Abbal

2 Généralités En introduction aux interventions de : M. Pasquet : vaccinations (enfant) et TTT par Ig P. Massip : vaccinations (adulte) L. Sailler : Ig thérapeutiques Immunosuppresseurs corticoïdes et autres. N. Congy : anticorps monoclonaux

3 Définitions Immunité adoptive substitutive passive Immunité conférée à un patient (receveur) par des molécules (essentiellement à ce jour des Ig) produites par un ou des donneurs ou par des cellules souches hématopoïétiques (greffe). Immunité active Déclenchement de la production (ou surproduction) des moyens de l immunité (molécules et ou cellules) chez un patient Immunothérapie Traitements pour restaurer ou stimuler les réponses immunes de l hôte. Immunostimulation et son inverse immunodepression Biothérapie Thérapie à base de produits plus ou moins modifiés issus d organismes vivants (de la levure à l homme).

4 Les différentes possibilités d immunointervention thérapeutique Stimulation des réponses immunes Actives Passive adoptives (substitutives) Modulation Réorientation des réponses Th2 vers Th1, Tregs (activation ou inhibition) Déplétion ou inhibition (Aphérèses) plasmaphérèses immunosuppresseurs

5 L immunointervention active La vaccination Préventive Individuelle De groupe Thérapeutique Cancer Déficits Maladies infectieuses Allergie (ITS c est un des mécanismes d action avec l induction d une tolérance)

6 Les Immunostimulants Les "prétendus" Suppléments alimentaires Pré et Probiotiques Vitamines Oligoélements Extraits bactériens et autres (autrefois) Les "vrais" ou soi disant vrais Cas particulier des adjuvants Les Cytokines : ex : Il-2 Anti CD28 (agoniste voir les effets dans le cours sur l inflammation) Anti CTLA4 : (On inhibe un frein, ce qui en définitive accélère!)

7 Les 2 obstacles à la thérapie Pas d obstacle si : cellulaire adoptive si le donneur est un jumeau monozygote ou si ce sont les propres cellules du sujet manipulées ex vivo. Le donneur est différent du patient Le rejet des cellules greffées car reconnues comme étrangères par le SI du patient La restriction au CMH

8 Immunothérapie anti cancéreuse (voir cours immunité et cancer) Cellules dendritiques Monocytes + GmCSF + cytokines Cellules dendritiques Chargées d antigènes antigènes tumoraux Cellules tumorales Biopsie tumeur

9 L obstacle de la restriction au CMH (l historique) Expérimentation princeps dans les années 1970 Zinkernagel-Doherty (Nobel 1996) Conséquence : Un sujet efficacement protégé contre un virus grâce à ses lymphocytes T CD8, ne peut donner ses cellules à un patient (immunodeprimé ou sous chimiothérapie ou immunoincompétent). C est la restriction au CMH ; les cellules cibles doivent exprimer le même (humains) que la cellule effectrice. Or deux individus (hors jumeaux monozygotes) n ont pratiquement aucune chance d êtres du même groupe

10 La restriction au CMH A2 Directe CD8 Donneur Anti peptide X A2 A2 CD8 Donneur Anti peptide X A2 Peptide X Du virus A A2 TCR Anti X A2 Cellule receveur Infectée par le Virus A Lyse de la cellule A2 Peptide X Du virus A A1 TCR Anti X A1 Cellule receveur Infectée par le Virus A Pas de Lyse de la cellule A1

11 Pas d obstacle à la thérapie sérique adoptive??? Expérimentation princeps dans les années 1890 Von Behring Richet (Nobel 1913 pour l allergie), en 1888 protège un lapin contre le staphylocoque en lui injectant le sérum d un chien immunisé E Von Behring (Nobel 1901 sérothérapie) sérum de cheval anti diphtérique Un animal efficacement protégé contre un virus grâce à ses anticorps peut donner son sérum (ses anticorps) à un patient. Mais ce dernier va s immuniser contre ces protéines étrangères. Et Lors d une nouvelle injection risque d hypersensibilité de type III. Solution utiliser des anticorps d origine humaine

12 L immunothérapie passive Passive ou adoptive (ou substitutive) Les sérothérapies D origine animale (autrefois mais encore aujourd hui) D origine humaine : les Ig ou gammaglobulines thérapeutiques préventives ou curatives Immunomodulatrices Les Ac monoclonaux Les cytokines Les protéines recombinantes Cellulaires? Cas particulier de la greffe de cellules Allogreffe autogreffe

13 Les Ig thérapeutiques Purification a partir d un mélange de plasma de plus de donneurs. Des IgG >95% (Les sous classes 1, 2, 3, 4 en proportions normales) Traces d IgA et d IgM A usage intra veineux (IgIV) ou IM ou SC Les polyvalentes ou normales : contiennent toutes les spécificités anticorps d un adulte en bonne santé Administration Iv et de + en + SC, (IM reste l exception) Les spécifiques : Titre garanti vis-à-vis d un agent infectieux Hepatite B, rage (de lapin), Varicelle Zona, Toxine tetanique, Venin de vipère (origine cheval) Anti digitalique (Digifab) Anti Rhésus (Rhophylac) Anti toxine botulique (origine cheval et origine humaine aux USA) Cout élevé Consommation 4 Tonnes /an en France

14 Les Immunoglobulines thérapeutiques Origine humaine Pool de donneurs (>5 000) Risques Infectieux : théorique oui, pratique non Immunologique : Formation de complexes Ag-Ac (ex sujet infecté) Immunisation : De novo : IgA : si déficit en cette sous classe (et bien sur si suffisamment d IgG pour produire des anticorps) Autres isotypes : pas rapportés Préexistante : Anti IgA Gm Km Facteurs rhumatoïdes Peu ou pas d impact

15 Indications des différentes présentations des Ig thérapeutiques Très réglementées Substitutives Polyvalentes spécifiques Préventives curatives En cas de déficit en Ig primaire ou acquis Modulatrices Utilisation très contingentée (cout élevé) Listes des pathologies justifiables

16 Une alternative aux antibiotiques : Les Ac? Anti toxines Charbon E coli (Entero Toxinogènes) Clostridium staphylocoques Anti QS (quorem sensing) Des exemples Palivizumab (synagis ) monoclonal anti VRS Nombreux autres en cours de développement

17 Les immuno-adjuvants Substance qui favorise l immunisation contre un antigène vaccinal Nature Avantages Inconvénients Les traitements anti cytokines Classiques par anticorps anti cytokines Par inhibiteurs naturels Expérimentaux Par immunisation (Kinoïdes?)

18 Les thérapeutiques suppressives Irradiation Drainage canal thoracique Splénectomie Corticoïdes (1949) Premières drogues IS : chlorambucil, cyclophosphamide Epuration plasmatique Les drogues IS actuelles Le véritable premier : ciclosporine Puis : bien d autres Les biothérapies Anticorps polyclonaux (SAL autrefois d origine cheval) et ATG (actuel origine lapin) Déplétifs en T lymphocytes Anticorps monoclonaux (voir cours spécifique) Protéines recombinantes ex : CTLA4-Ig Cytokines? ( Il-10)

19 Technologie des anticorps monoclonaux et apparentés Les différentes formes d anticorps : Molécule entière (2Fab +Fc) Fab mono ou divalent Bispécifiques Tri et tetravalents Constructions moléculaires non anticorps Produits AVIDIA