Ictères néonatals prolongés à bilirubine libre

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1 UNIVERSITE ABOU BEKR BELKAID FACULTE DE MEDECINE جامعة أبو بكر بلقا يد كلية الطب Ictères néonatals prolongés à bilirubine libre SMAHI MC Service de Néonatologie, EHS Mère-Enfant, Tlemcen Journées de Saida, 19 janvier 2018

2 Feuille de route De quoi parlons nous? Quelle importance? Quelles étiologies (et quelles prises en charge)? Quelle stratégie d investigation?

3 Ictère néonatal prolongé Ictère persistant après 14 jours chez le nouveau-né à terme Ou Ictère persistant après 21 jours chez le nouveau-né prématuré Bilirubine conjuguée bilirubine non conjuguée > 15 mg/l (25 µmol/l) ou 15% de la bilirubine totale

4 Bone marrow Hgb Magnitude du problème RETICULOENDOTHELIAL RBCs SYSTEM (RES) SHUNT PATHWAY Heme precursors heme Globin oxygenase Sous déclaré Myoglobulin Globin + Biliverdin 2-4 % des naissances (90% allaités au sein). Heme Biliverdin reductase Etude prospective Fe Bilirubin au King s College Hospital Kidney de + Londres, Por phogens sur une période de 17 mois : Bilirubin-Albumin Complex Population de 7139 naissances vivantes. Liver uptake ENTEROHEPATIC CIRC Taux d allaitement maternel de 65% à J10. Cytoplasmic protein Protocole: binding tous les nouveau-nés ictériques Urine à J 14 Smooth urobilinogen endoplasmic devrait Conj être ugated adressée pour une évaluation. excretion retic ulum bilirubin 154 nouveau-nés «dépistés» Hydrolysis soit 2% Intestine Hgb Bilirubin Urobilinogen Non-hgb heme proteins Hannam S et al. Investigation of prolonged neonatal jaundice. Acta Paediatr 2000; 89 : Fe Stercobilin

5 Diagnostic étiologique: quelques règles simples Ne pas passer à côté d une cholestase: toute décoloration des selles (urines foncées, gros foie), même partielle doit conduire à un avis chirurgical. Chez le nouveau-né allaité au sein, avec une prise pondérale correcte et un examen physique normal: rassurer et réévaluer. Chez le nouveau-né allaité artificiellement: investiguer selon l orientation clinique.

6 Diagnostic étiologique: Orientation physiopathologique Ictères liés à une hyperproduction de bilirubine. Ictères liés à un déficit constitutionnel et permanent de la glucuro-conjugaison de la bilirubine. Ictères liés à une augmentation du cycle entéro hépatique de la bilirubine. Ictères liés à un déficit transitoire de la captation, du transport ou de la conjugaison de la bilirubine.

7 Diagnostic étiologique: Orientation physiopathologique Ictères liés à une hyperproduction de bilirubine Ictères liés à un déficit constitutionnel et permanent de la glucuro-conjugaison de la bilirubine. Ictères liés à une augmentation du cycle entéro hépatique de la bilirubine. Ictères liés à un déficit transitoire de la captation, du transport ou de la conjugaison de la bilirubine

8 Omar, 27 jours, ictère prolongé (1) Parents non consanguins. Grossesse et accouchement (voie basse) sans incident, Apgar 8/10/10 Poids: 3,400 g, taille 51 cm à la naissance. Mère O Rh +, Omar O Rh + Aucun antécédent familial Bilirubine sérique totale a atteint un sommet au J5 (135 mg /L) et était encore de 100 mg /L à J19 jour. Allaitement artificiel Selles normo colorées, Examen physique normal Qu en pensez vous?

9 Omar, 27 jours, ictère prolongé (2) BU: Nitrite -, Leucocyte -, reste: RAS. NFS: Hb: 10 g, GB: 12100, Plaquettes: Taux de rétic < 2% Coombs: négatif TSH : nle

10 Omar, 27 jours, ictère prolongé (2) BU: Nitrite -, Leucocyte -, reste: RAS. NFS: Hb: 10 g, GB: 12100, Plaquettes: FSP: RAS Taux de rétic < 2% Coombs: négatif TSH : nle Activité G6PD: 118 IU/GR (normes: ) et 4.7 IU/Hbg (normes: 7 20)

11 Distribution mondiale du déficit en G6PD WHO Working Group.G6PD deficiency. Bull World Health Organ 67: , 1989

12 Déficit en G6PD Fréquence du gène: 2 à 3% en Algérie. TR liée à l X. Présentation en période néonatale hétérogène Tableau d anémie hémolytique assez rare Hyperbilirubinémie entre 24 et 72 heures sans anémie Déficit en G6PD Diminution de la production du gluthation (GSH) de la glucoroconjugaison Trt symptomatique et préventif

13 Ictères liés à une hyperproduction de bilirubine Hémolyse néonatale sévère Allo-immunisations Hémolyses constitutionnelles (G6PD, pyruvate kinase, sphérocytose héréditaire ) Résorption de céphalhématomes ou d'hématomes liés à un traumatisme obstétrical Polyglobulie (nouveau-nés de mères diabétiques)

15 Maladie de Gilbert (1) Fréquente (5 à 8 % de la population), totalement bénigne Variante de la normale qu'une véritable maladie. Transmission AD à pénétrance variable Déficit partiel de l'activité de la BGT. Bases moléculaires Insertion d'un di-nucléotide TA au sein du promoteur du gène codant pour la BGT. Mutation dans la séquence codante du gène de la BGT. R. van Dijk et al. Clinic Rev Allerg Immunol (2015) 48: Canu G et al. Blood Cells Mol Dis 50:

16 Maladie de Gilbert (2) Il est vraisemblable que la maladie de Gilbert ne peut à elle seule déclencher un ictère néonatal, mais joue un rôle important de cofacteur. Bancroft J.D et al. J Pediatr Accélère le développement de l'ictère néonatal chez le nouveau-né à terme Monaghan G., et al J Pediatr 1999 L'association d'une maladie de Gilbert à une hémolyse constitutionnelle telles qu'un déficit en G6PD ou une sphérocytose héréditaire, augmente considérablement le risque d'ictère intense chez le nouveau-né porteur. Kaplan M et al. Proc Natl Acad Sci USA Iolascon A et al. Blood 1998.

17 Maladie de Gilbert (3) Diagnostic basé sur la combinaison : Hyper bilirubinémie non conjuguée Enzymes hépatiques normales Aucune symptomatologie hépato biliaire Pas de stigmates d hémolyse Autres tests pour confirmer le diagnostic inclue test à la Rifampicine (Evidence de niveau 2) Analyse moléculaire Fretzayas A et al. Gilbert syndrome. Eur J Pediatr Jan;171(1):11-5 Strassburg CP. Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin- Johnson, and Rotor syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol Oct;24(5):555-71

18 Maladie de Crigler-Najjar (1) Déficit permanent de l'activité de la BGT TAR, 1 enfant sur (OMIM , ) 2 Types cliniques (et selon réponse au Phénobarbital) Type I : Phénobarbital inefficace Ictère néonatal précoce et intense (risque d'ictère nucléaire majeur), nécessitant souvent plusieurs EST. Ultérieurement, photothérapie (10-12 H/J). Transplantation hépatique. Strassburg CP. Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin- Johnson, and Rotor syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol Oct;24(5):555-71

19 Maladie de Crigler-Najjar (2) Type 2 : Phénobarbital efficace Réduction de plus de 30% de la bilirubinémie. Diagnostic définitif Mise en évidence du déficit enzymatique hépatique sur biopsie hépatique pratiquée après l'âge de 3 mois. Analyse de l'adn génomique (permet d'éviter la biopsie). Dc prénatal Espoir de thérapie génique Strassburg CP. Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin- Johnson, and Rotor syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol Oct;24(5):555-71

21 Ictères liés à une augmentation du cycle entéro hépatique de la bilirubine Sténose du pylore Peut être la première manifestation d une maladie de Gilbert Arch Dis Child 1999;81: doi: /adc Original article Jaundice with hypertrophic pyloric stenosis as an early manifestation of Gilbert syndrome Pascale Triochea,, Jacqueline Chalasb,, Jeanne Francoualb,, Liliane Capelb,, Albert Lindenbaumb,, Michel Odièvrea,, Philippe Labrunea Obstructions intestinales

23 Hypothyroïdie congénitale Rare, mais grave, car elle une des causes de retard mental chez l enfant avec des conséquences sociales lourdes. Prévalence moyenne de 1/4 000 naissances vivantes (1/30,000 50,000 pour les hypothyroïdies centrales) Dépistage néonatal de masse dans la plupart des pays occidentaux, non pratiqué en Algérie. Pronostic lié à la précocité de l opothérapie substitutive L ictère pourrait être lié à un retard de maturation de l'activité de la BGT K. Beardsall et al. Congenital hypothyroidism. Current Paediatrics (2004) 14,

24 Ere avant le dépistage néonatal Diagnostic: 10% des cas étaient diagnostiqués les premiers mois, 35% dans les 3 mois, 70% la première année et 100% dans les 3 4 ans. Pronostic mental: Le QI moyen 76, avec peu d enfants atteignant et aucun > , si le traitement entamé à 3 mois 71, entre 3 and 6 mois, 54 à 6 mois Klein AH et al. J Pediatr 1972;81:912 5.

25 Clinical features of congenital hypothyroidism K. Beardsall et al. Congenital hypothyroidism. Current Paediatrics (2004) 14,

26 l'ictère au lait de mère (1) Survient chez environ 2 à 3 % des enfants allaités Apparaît vers 5-6 jour de vie ou prolonge un ictère simple. Modéré et totalement isolé. Prise de poids régulière, selles et urines normales. Persiste plusieurs semaines, tant que l'enfant est nourri par sa mère. Disparaît en quelques jours si l AM est interrompu, mais peut diminuer d intensité et disparaitre meme si l AM est maintenu. A. Soldi et al. Neonatal jaundice and human milk. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2011; 24(S(1)): 85-87

27 l'ictère au lait de mère (2) Mécanisme non encore élucidé Beaucoup de substances présentes dans le lait ont été incriminées dans sa pathogénie : o Effet cholestatique: pregnan-3α-20β-diolo, métabolite de la progestérone et hepatic glucuroniltransferase inhibitor; Cytokines inflammatoires (interleukine IL1β e IL6) o Réduction de la motilité intestinale et augmentation de la résorption de la bilirubine: EGF (epidermal growth factor) o Des valeurs élevées d α-fetoprotéines ont été retrouvées dans le sérum des nouveau-nés allaités au sein ; cependant, la signification de cette constatation n est pas encore comprise. A. Soldi et al. Neonatal jaundice and human milk. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2011; 24(S(1)): 85-87

28 l'ictère au lait de mère (3) Les pratiques anciennes faites du chauffage du lait maternel à 56 C pendant 10 mn doivent être abandonnées. L arrêt momentané du lait maternel (épreuve test) n est plus recommandée. Le caractère totalement bénin de l'ictère au LM doit faire préférer la poursuite de l'allaitement une fois le diagnostic établi avec certitude, à toute mesure thérapeutique sans intérêt. K. Beardsall et al. Congenital hypothyroidism. Current Paediatrics (2004) 14,

29 What percentage of urinary tract infection in newborns presents with jaundice only? The association of urinary tract infection with neonatal jaundice has been well-recognised (Anon, 1971; Arthur, 1967), but no percentages can be identified for newborns presenting with jaundice alone. Most infants in published series have anaemia and/or septicaemia in addition to their jaundice (Hannam, 2000). Jaundice as the main presenting symptom of UTI appears to predominate in male infants at a ratio of 3:1 (Seeler, 1969), unlike the female preponderance generally found in paediatric UTI. Anon. Urinary tract infection presenting as jaundice. BMJ 1971;iii:546-7 Arthur AB, Wilson BD. Urinary infection presenting with jaundice. BMJ 1967;i: Hannam S, McDonnell M, Rennie JM. Investigation of prolonged neonatal jaundice. Acta Paediatr 2000;89:694-7 Seeler RA, Hahn K. Jaundice in urinary tract infection in infancy. Am J Dis Child 1969;118:553-8 Evidence Level: V

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31 En résumé: quelle stratégie adopter? Nouveau-nés sous allaitement maternel exclusif, bien portant: Rassurer et réévaluer éventuellement. Nouveau-nés sous allaitement artificiel, bien portant: Vérifier la couleur des selles et des urines Doser la bilirubine totale et conjuguée TSH et FT4 Nouveau-nés symptomatiques: NFS+Retic, bilan de sepsis, et selon orientation clinique.

32 Take home messages La démarche diagnostic est essentiellement clinique Ne pas arrêter l allaitement maternel. Investiguer quand il faut, selon l orientation clinique.