Alexandra Benachi, Jean-Marc Costa Hôpital Antoine Béclère. Clamart-France Laboratoire CERBA-France

Transcription

1 Dépistage Non Invasif de la T21 Oùen sommes nous? Alexandra Benachi, Jean-Marc Costa Hôpital Antoine Béclère. Clamart-France Laboratoire CERBA-France

2 Pr Alexandra Benachi Exerçant au CHU Antoine Béclère, UniversitéParis Sud déclare ne pas avoir d'intérêt, direct ou indirect (financier) avec les entreprises pharmaceutiques, du diagnostic ou d édition de logiciels susceptible de modifier mon jugement ou mes propos, concernant le DMDIV et/ou le sujet présenté.

3 Dépistage de la trisomie 21 Depuis 1997 Juillet 2009 Mesure de la CN entre et SA Marqueurs sériques du 1 er T entre et SA ß-hCG libre PAPP-A Dépistage combiné Seuil 1/250 Détection environ 86% de diagnostic de T 21 pour un taux de faux positif de 5% Moins de fausse-couche IMG plus précoce

4 Dépistage de la Trisomie 21 Nombre total de marqueurs sériques: Taux >1/250: 4,5% (mais environ 25% de ces patientes décline le prélèvement) Prélèvements effectués: ,1 % de faux positifs Fausse-couche théoriques: VPP du dépistage 1/20 Trisomie 21: 800 (3,6%) Autres anomalies que T 21, 13 et 18: 0,2% (0,2%) Rapport ABM, 2012

5 ADN fœtal f circulant et grossesse

6 DPNI par MPS: Quels laboratoires? Laboratoire Type de test Terme mini Résultat Chromosomes étudiés Sequenom (USA) Whole genome (MaterniT21 Plus) 12SA POS/NEG X.Y Verinata (USA) Whole genome (Verifi) 12SA POS/NEG X.Y Lifecodexx (Allemagne) Whole genome (Praenatest) 12SA POS/NEG Natera (USA) Targeted (Panorama) 11SA Risque X.Y Arioso (USA) Targeted (Harmony) 12SA Risque X.Y

7 Dosage chromosomique fœtal par MPS Les différentes approches Laboratoire Pays Séquençage Calcul Type de résultat Non rendu Sequenom Lifecodexx Genesupport CERBA USA D CH FR whole genome % chromosome d intérêt par rapport àl ensemble des chromosomes Z-score BGI-Health CN whole genome % chromosome d intérêt par rapport àl ensemble des chromosomes t-score + L-score Verinata USA whole genome % chromosome d intérêt par rapport àun panel de chromosomes de référence NCV-score Ariosa USA Ciblée Loci nonpolymorphes Natera USA Ciblée Loci polymorphes % chromosome d intérêt par rapport àl ensemble des chromosomes étudiés FORTE-score Score de vraisemblance pour chaque loci vs génotype maternel NATUS-score Positif Négatif Positif Négatif Aneuploïdie détectée Aneuploïdie suspectée Aneuploïdie non détectée Risque élevé/ Bas risque Calcul de risque incluant âge maternel et terme Risque élevé/ Bas risque Calcul de risque incluant âge maternel et terme 1-2% 1-2% 1-2% % %

8 Ne seront pas détectés Les anomalies chromosomiques sans manifestation échographiques 0,2 % d anomalies autres que T21,18,13 Les triploïdies Certaines mosaïques Microdélétions et duplications Seront détectés Les anomalies confinées au placenta Les mosaïques maternelles Les tumeurs maternelles Les vanishing twins

9 DPNI: 21 fœtale: dépistage ou diagnostic? Marqueurs sériques Caryotype (villosités choriales) Marqueurs sériques + Clarté nucale NIPT Ciblé NIPT Whole genome Caryotype (liquide amniotique) CGH Dépistage Diagnostic Test offert àune population sans risque connu Test offert àune population avec des symptômes ou àrisque. Un test diagnostic est proposéaprès un test de dépistage pour porter le diagnostic définitif Ce ne sont pas les caractéristiques intrinsèques d un test qui en fait un test diagnostic ou un test de dépistage, c est le contexte

10 DPNI et T21 Test supplémentaire améliorant l évaluation du risque En remplacement de l actuel test de dépistage En remplacement de l actuel test diagnostic En remplacement des deux Test intermédiaire entre évaluation du risque et diagnostic invasif pour les patientes à haut risque Avec une sensibilitéde 100%, spécificitéà99,7%, et une prévalence à1/500, la VPP d un test sera environ de 40%

11 Etude SEHDA* 29 CPDPN + Belgique et Monaco 907 patientes *SEquençage à Haut Débit et Aneuploïdies (projet SEHDA) Titre long : Diagnostic non invasif des aneuploïdies fœtales chez les patientes à haut risque par analyse de l ADN fœtal circulant dans le plasma maternel au cours de la grossesse

12 Dosage chromosomique fœtal MPS 1 2 3

13 Dosage chromosomique fœtal par MPS Calcul de la fraction chromosomique Calcul du Z-score Interprétation

14 Les questions auxquelles va pourvoir répondre l étude SEHDA Caractéristiques du test réalisé en France à large échelle Faisabilité T18 et T13 Faisabilité analyse pré-analytique après envoi des tubes Qualité des tubes à l arrivée, remplissage, casse Taux exact de non rendus Délai de rendu du résultat

15 Risque > 1/250 et CN< 95eP DPN I 1-4% Pas de résultat Résulta t positif Négatif BT ou Amnio Résulta t Suivi Population des 1-4 %: quel risque? Anomalies échographiques Suivi

16 Prestataire de Service Partenariat Protocole de recherche Hôpital Américain de Paris Conseil génétique à Paris Envoi tubes aux USA Résultats 10j CERBA Sequenom Transfert technologique Acquisition compétence en bioinformatique Mise au point technologique permanente Tests faits en France Accessibilité territoriale Evaluation clinique sur 907 patientes à risque Suivi des issues SAFE 21 Mise au point technique sur faible effectif (PHRC SEQ 21) Transfert d une technologie réalisée dans un labo non agréédpn Essai randomisé Possibilitétest àgrande échelle?

17 Belgique Londres Ariosa Suisse Hopital Américain Patiente française Octobre 2013 Necker SAFE 21 Si bras prélèvemen t Allemagne Rep. Tchèque Espagne CERBA JM Costa Nov 2013

18 Dépistage de la T21 en France depuis 1997 Politiques de dépistage mises en œuvre au nom du bien être des individus Prise en charge collectivement par l assurance maladie Le DPNI améliore la qualitédu dépistage en diminuant le nombre de gestes invasifs et le nombre de pertes fœtales d enfants sains

19 Tant qu un prélèvement de contrôle est nécessaire ne sera pas un test diagnostic Non Invasive Prenatal Testing (NIPT) Pourrait remplacer les marqueurs sériques En détectant plus de T21 Si possible avant 13SA En générant 90% en moins de prélèvements inutiles car moins de faux positif Mais au prix d une perte d information et d un coût élevé Facile àexpliquer (pas certain ) Nécessitéde mettre en place ce test en France afin d éviter une inégalité d accès aux soins

20

21

22 Mise au point Evaluation technique et économique PHRC STIC HAS 3 ans 2 ans CNAM ? Diagnostic de Rh D Saisine Février 2007 STIC Impact of non-invasive fetal RhD genotyping on management costs of rhesus- D negative patients: results of a French pilot study Benachi A, Costa JM. Eur J Obstet Gynecol, 2012

23 Dépistage ou Diagnostic Non Invasif? Dépistage Test offert àune population sans risque connu Diagnostic Test offert àune population avec des symptômes ou à risque Ce n est pas la précision (sensibilitéet spécificité) du test qui en fait un test de dépistage ou de diagnostic En dépistage on privilégie la sensibilité (identifier correctement ceux qui ont la maladie) et en diagnostic la spécificité (identifier ceux qui n ont pas la maladie)

24 Dépistage ou Diagnostic? Tout dépend -Du risque accepté -De la prévalence de l anomalie dans la population étudiée -De la nécessité d un test de contrôle Une spécificité à 99% = 1 faux positif /100 Prévalence de la T21 dans les populations générales=1/400 et àrisque 1/40 Actuellement une amniocentèse est indispensable

25 Echographie ou DPNI? Echographie + DPNI Echographie -Datation -Multiples -Morphologie -Col -Placenta -Doppler L échographie T1 est indispensable

26 Répartition des caryotypes et des anomalies déséquilibrées selon l indication du prélèvement Indications de prélèvement Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées N % N % N % N % N % N % N % N % Anomalies chromosomiques parentales 745 0,9% 43 1,1% 788 1,0% 79 2,0% 793 1,4% 55 1,4% 826 1,8% 89 2,2% Antécédent pour le couple de grossesse avec caryotype anormal ,3% 28 0,7% ,1% 38 0,9% ,0% 39 1,0% ,6% 31 0,8% Signes d'appel échographiques avec clarté nucale augmentée de façon isolée avant 13Sa+6j ,9% ,6% ,8% ,3% ,8% ,0% ,1% ,2% Autres signes d'appel échographiques ,5% ,0% ,3% ,0% ,6% ,3% ,3% ,0% Signes d'appel biologiques total : risque >=1/ ,3% ,7% ,9% ,3% ,7% ,0% ,2% ,7% Autre ,8% 37 0,9% ,1% 44 1,1% ,6% 52 1,3% ,4% 57 1,4% Age maternel isolé ou sans motif médical ,4% ,9% ,8% ,3% ,9% 159 4,0% ,5% 66 1,7% Total Rapport ABM, 2012

27

28 Paris, le 29 janvier 2013

29 Evaluation des coûts -95% -99% Song K, J Mater Fetal Neonat Med, 2013